[发明专利]TNF－α抑制剂

说明书

发明的领域

本发明涉及一种肿瘤坏死因子(TNF-α)产生或分泌的抑制剂，它含有作为活性组分的一种喹诺酮化合物或其可药用的盐。

发明背景：

已经发现了各式各样的细胞因子，它们是一种抑制生物功能表现(例如生物体内的免疫应答，炎症反应和造血功能)的蛋白质，其结构和活性已逐渐弄清。随着这一澄清，还明白了它们不仅对免疫系统，而且对于许多生物功能也有影响，同时还与生物体的生殖、分化、体内稳态和病理生理学很有关系。

在这些细胞因子之中，已发现TNF是一种抗肿瘤细胞因子并预期可用作抗肿瘤药剂。但是，后来发现它与一种恶病质诱发因子恶液质素完全相同。据报道，TNF具有刺激诸如IL-1等其它细胞因子产生的活性，成纤维细胞增殖活性，内毒素休克诱发活性，通过增多细胞间粘附分子(ICMA-1，ICAM-2)或内皮-白细胞粘附分子-1(ELAM-1)而促进白细胞与内皮细胞粘附的活性，骨吸收活性和诱发关节炎的活性(例如软骨分解活性)〔参见，Beutler.B等，自然，316，552-554(1985)；Peeter，C.等，临床研究杂志，78，1694-1700(1986)；Kurt-Jones，E.A.等，免疫学杂志，139，2317-2324(1987)；Bevilacqua，M.P.等，科学，241，1160-1165(1989)；Akatu.K和Suda，T.，医学实践，8(9)，1393-1396(1991)〕。

另外还报道说，在细菌或寄生虫传染病中，血液和脑脊液中含有的TNF浓度较高〔参见，Mituyama，M.医学的进展(日)，159(8)，467-470(1971)；和Nakao，M.，医学的进展(日)，159(8)，471-474(1991)〕。还有报道说，在类风湿性关节炎中，关节液和血清具有TNF-α活生〔参见Saxne.T.等，关节炎与风湿病，31，1041(1988)；Chu，C.Q.等，关节炎与风湿病，34，1125-1132(1191)；Macnaul，K.L等，免疫学杂志，145，4154-4166(1990)；Brennan，F.M.等免疫学杂志，22，1907-1912(1992)；和Brennan，F.M.等，英国风湿病杂志，31，293-298(1992)〕。

还有报道说，在患有严重的呼吸道疾病成人呼吸窘迫综合症(ARDS)的患者的粘液中，TNF的含量增高〔参见Millar，A.B.等，自然，324，73(1986)〕，而且TNF还与病毒性肝炎的严重性有关〔参见Mato，Y等，柳叶刀，ii，72-74(1986)〕。

还报道说，在心肌局部缺血(如急性心肌梗塞形成)的情形下TNF-α的血液浓度升高〔参见Latini.R等，心血管药理学杂志，23，1-6(1994)〕，并提出TNF-α与这类疾病有关〔参见Lefer，A.M等，科学，249，61-64(1990)〕。近来有报道说，TNF-α抑制心肌的收缩〔参见Finkel，M.S.等，科学，257，387-389(1992)；和Pagani，D.F.等，临床研究杂志，90，389-398(1992)〕。

但是，从未研究出一种对于例如类风湿性关节炎、内毒素休克或ARDS等上述各种疾病有满意效果的化学治疗药物，只是从抗病的角度曾用过某些类固醇、消炎药、血小板凝集抑制剂和抗生素。因为已经提出这些疾病与TNF-α的浓度及活性增高有关，所以近来曾试图使用TNF-α的抗体来治疗这些疾病，但未获得满意结果。因此，希望能找到和研制出一种通过抑制TNF-α的加速产生或分泌的新机制治疗这些疾病的新型药物。

另外，后文所说明的式〔I〕喹诺酮化合物作为强心剂公开于美国专利5,053,514中，该专利还公开了它的制备方法。还知道这些化合物具有增强心肌收缩的活性(即，增强收缩力活性)，冠状血流增高活性，降低血压活性，抑制由去甲肾上腺素诱发的血管收缩的活性，以及消炎作用(参见上述美国专利以及美国专利5,266,577和5,385,914)，可以用来作为血栓形成治疗剂、磷酸二酯酶抑制剂、大脑循环促进剂(见美国专利5,401,754)，抗心律失常药剂(见WO 94/06427)，以及作为抗组胺药(见日本专利第一次出版物(公开)No.56-8319)。还有报道说，属于式〔I〕喹箬酮类的一种化合物，即6-〔3-(3，4-二甲氧基苄基)氨基-2-羟基丙氧基〕喹诺酮，对于患晚期心力衰竭的患者有血液动力作用(见，心力衰竭杂志，第一卷第一期，57-62页，1994年10月)。但是，这些文献未提出，甚至未暗示这类喹诺酮化合物具有抑制TNF-α的产生或分泌的作用。

发明内容