[发明专利]3－烷氧羰基－噻二嗪酮

说明书

本发明涉及式I的新3-烷氧羰基噻二嗪酮和其生理可接受的盐：其中R¹、R²和R³相互独立地为H或A，R⁴为1-15个碳原子的酰基，R⁵为NH₂、NHA、NA₂或含至少一个氮原子的饱和3-8元杂环基团，该环可被A取代，另外环中还有一CH₂基团可被NH或NA基团或氧或硫原子替代，Q不存在或为1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，n为1，2或3，及A为1-6个碳原子的烷基。

从DE 3719 031A1中已知母体结构相当于式I而具有不同的取代方式的噻二嗪酮衍生物。

本发明目的是发现具有有用特性，特别是可用于制备药物的新化合物。

发现式I化合物具有多种有价值的药理特征。具体讲，它们显示强抗心律不齐作用和正收缩能效应；另外，这些物质具有血管扩张作用，因而可促进循环。血管扩张作用和对心脏的作用可在例如麻醉或清醒的狗、猫、无尾猿或小猪上测定，正收缩能作用也可在大鼠、豚鼠、猫和狗的离体心脏标本上(如心房、乳头肌或灌注全心)测定，例如按照Arzneimittelforschung第31(I)卷No.1a(1981)第141-170页中描述的方法，或Schliep等在第9次国际药理学会议(9th International Congress of Pharmacol.，London，1984)上的论文摘要9P中描述的方法。

存在的其它特性是抗血栓形成特性、血小板凝集抑制作用和影响红细胞形状。对血小板功能的凝集抑制作用可按Born(Nature194，927-929，1962)的体外试验在大鼠上得以证实。抗血栓形成作用可用Stella(Thrombos.Res.7，709-716，1975)的出血时间延长，Meng(Ther.Ber.47，69-79，1975)的大鼠颈静脉的冷诱导血栓形成中血栓重量减少，和Kovacs的改进方法(Microvasc，Res.6，194-201，1973)大鼠肠系膜小静脉完全血栓形成中所需激光脉冲数增加而证实。

对红细胞变形的有利作用可按Schmid-Schnbein(Pflüger′sArchiv 338，93-114，1973)在核孔滤膜中得以证实。这些有利效应还可按V.Kaulla(Progr.Chem.Fibrinol.，Thrombol.1，131-149，1975；J.F.Davidson编，Raven Press，N.Y.)由纤维蛋白溶解/优球蛋白溶解时间来证实。

还发现向噻二嗪酮环上引入带碱性取代基的烷氧羰基，使化合物易溶于水，从而具有良好的生物利用度。

因此，这些化合物可用作人畜药物的活性成分，它们还可用作制备其它药物活性成分的中间体。

因此，本发明涉及式I化合物，它们的酸加成盐和它们的制备方法，其特征在于式II化合物其中

R¹、R²、R³、R⁴和n同上所定义，与式III化合物反应：

               X-CO₂-Q-R⁵       III其中Q和R⁵的定义同上，X为Cl、Br、OH或反应活性酯化OH基，或在于式IV化合物其中R¹、R²、R³、R⁴、n、Q和X的定义同上，与式V化合物反应

              R⁵-H           V其中R⁵的定义同上，或在于R⁴处为H的式I化合物按常规方法酰化，或在于式I化合物中一个R⁴基团转变为另一R⁴基团，或在于其中R⁵含伯氨基或仲氨基的式I化合物按常规方法烷基化，和/或在于式I碱用酸处理转变为其一种盐。

除非另有说明，在上下文中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Q和X基团及下标n的定义与式I、II、III、IV和V下所给出的定义相同。

在这些式中，A优选为直链，并具有1、2、3或4个碳原子，为甲基、或乙基或丙基，另外还可为异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，但还可优选为正戊基、异戊基、正己基或异己基。