[发明专利]取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、作为药物或诊断药的用途，以及含有它的药品

说明书

本发明涉及式I取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲及其药用盐：式中R(1)为氢，甲基或三氟甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为〔CR(3)₂〕_1-4；R(3)为氢，具有1或2个碳原子的烷基；X为氢，卤素，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；Z为卤素，具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。

磺酰脲已知叙述于德国专利2413514和1518874中。在这些专利中叙述了它们的降血糖作用。这些降血糖作用的磺酰脲的原型物为格列苯脲，它用于治疗糖尿病，并作为科研工具药用来研究所谓的ATP敏感的钾通道。优降糖除有降血糖作用外，还有其它迄今未应用于治疗的作用，这些全都归因于该ATP-敏感的钾通道的阻断，其中尤其是对心脏的抗纤颤作用。但在治疗心房纤颤或其初始期时，同时发生不希望有或甚至是危险的降血糖作用，因为这会使患者的症状进一步恶化。

在欧洲专利公开0612724(HOE93/F056)已叙述了具有更小的降血糖作用的化合物，但还不足以达到用于许多目的。但其中在取代基R(2)上有两个杂原的化合物。

本发明内容是合成这样的化合物，它们具有如同优降糖对心脏有良好作用，但在对心脏作用的剂量或浓度下，与优降糖相比，没有或具有显著小的对血糖作用。

本文开始所述的化合物满足这些目的。

式I化合物及其药用盐优选为：R(1)为氢，甲基或三氟甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为直链取代的或未取代的式-〔CR(3)₂〕_1-4的烃基；R(3)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；X为氢、氯、氟或具有1、2、3或4个碳原子的烷基：Z为硝基、氟、氯，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。

式I化合物及其药用盐特别优选为：R(1)为氢，甲基；R(2)为具有4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烷氧基，其中1到6个碳原子可被杂原子O、NH、S代替；E为氧或硫；Y为-〔CR(3)₂〕_1-4；R(3)为氢或具有1或2个碳原子的烷基；X为氢、氯、氟或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；Z为氯、氟，具有1、2、3或4个碳原子的烷基，或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基。

式I化合物及其药用盐特别尤其优选为：R(1)为氢，甲基；R(2)为甲氧乙氧基或甲氧乙氧乙氧基；E为氧或硫；Y为-〔CR(3)〕_2-3；R(3)为氢或甲基；X为氢、氯、氟或具有1、2或3或个碳原子的烷基：Z为氯、氟，具有1、2或3个碳原子的烷基，或具有1、2或3个碳原子的烷氧基。

除另行指出外，烷基是带有1-6个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基。末端烷氧基为带有具有1到10个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基的醚取代基。卤素取代基为氟、氯、溴和碘。烷基侧链Y和烷氧基的碳原子可以是不对称取代的。

本发明化合物可为一种或另一种对映异构体，或外消旋混合物，或不同比例的两个对映体的混合物。此外，该化合物可在在烷基侧链Y和烷氧基链上有两个手性中心，在这种情况下，本发明化合物既可为单一的对映体本身，也可以是不同比例的两个对映体的混合物及相应的内消旋化合物。

本发明的化合物为治疗所有类型心律失常的很有价值的药物，而且可用于防止心律失常所导致的突然性心脏死亡，因此可将其用作抗心律失常药物。心脏心律失常的例子有室上性心律失常，例如房性心动过速、心房扑动或阵发性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收缩，但特别是威及生命的是室性心动过速或特别危险的室性纤颤。它们特别适用于那些冠状血管狭窄所造成的心律失常的情况，例如在心绞痛或急性心肌梗塞时发生的或作为心肌梗塞的慢性后遗症所发生的心律失常。因此，它们特别适用于心肌梗塞后的病人以防止突然性的心脏死亡。其中这一类型的心律失常和/或心律失常引起的突然性心脏死亡起着主要作用的其它病症例如为心机能不全和长期高血压所引起的心脏肥大。