[发明专利]新哌嗪、哌啶与1,2,5,6－四氢吡啶化合物，其制法及其药物组合物

说明书

本发明涉及新型哌嗪、哌啶与1，2，5，6-四氢吡啶化合物，其制备方法与含有这些化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及式Ⅰ所示化合物；

式中

A-B代表CH₂-CH、CH=C或CH₂-N，

n代表0或1～6整数，

D代表下列双环体系之一：

式中：

R₁与R₂可以相同或不同，分别代表氢或卤原子、C_1-5直链或支链烷基或烷氧基或羟基；

E代表下列杂环之一：

条件是当D代表下式所示基团时：

E不得代表：

不对称碳原子的存在意味着本发明化合物的分子以同样属于本发明范围的外消旋混合物或外消旋物以及旋光异构体或对映体的形式存在。此外，本发明化合物可以与药物可接受的酸形成同样被包括在本发明中的无机或有机酸盐。

许多中枢神经系统疾病均与多巴胺能系统有关，这些疾病与该系统的机能亢进如精神分裂症或机能减退如帕金森氏病相联系。抑郁、冲动失常与记忆失常同样属于能够表明多巴胺在其病因学中所起的作用的疾病。迄今为止，人们借助D₂多巴胺能阻抑剂(用于与机能亢进相关的失常)与D₂多巴胺能活化剂(用于与机能减退相关的疾病)治疗这类疾病。然而，采用作为D₂多巴胺能受体阻抑制剂的传统的精神抑制剂会产生许多副作用：迟发性运动障碍、恶性神经抑制综合症、血催乳激素过多和经闭。此外，D₂多巴胺能受体刺激物会导致恶心与晕车以及心血管副效应。近来，在已知的D₁和D₂受体以外，又发现了其它三种多巴胺能受体：D₃(P．Sokoloff等人，Nature，1990，347，147)，D₄(Van Tol等人，Nature，1991，350，610)和D₅(Sunhara等人，Nature，1991，350，614)。更特别地讲，本发明涉及对于其它多巴胺能受体、尤其是D₂受体具有高选择性的D₄受体拮抗剂或激动剂配体，由于在垂体与基底神经结结构中相对地缺乏D₄受体，它们在不产生D₂配体的已知副作用的同时使这些产物具备有价值的治疗特性。

同样应当提及的是，皮层多巴胺能传递的增加在精神分裂症的缺陷综合症治疗过程中起着关键作用。

与本发明最相关的先有技术涉及1-(2，3-二氢-1，4-苯二氧杂环己二烯-6-基)-哌嗪化合物，参见US 5242 925(5-羟色胺拮抗物／激动剂)，EP 0300908(抗心律失常药)、EP 0072960与EP 0072961(抗过敏药)。这些专利即未包括也未提及构成本发明主题的化合物，因而不可能影响本发明的专利性。

因此，本发明化合物不同于先有技术化合物之处不仅在于其化学结构而且还在于其药理和治疗活性。其活性如下所示：

体外

通过克隆的人体D₂与D₄受体结合试验表征

体内

a)使用药理模型：

-在下列结构中合成多巴胺：前额皮质(中皮层路径)、依附核(nuclews accumbens)与嗅结节(中缘路径)、纹状体(黑纹状体路径)。功能性多巴胺能拮抗剂能导致这些结构中合成的多巴胺增多。

-在上述结构中进行透析研究，其间本发明的产物被表征为对于多巴胺能、去甲肾上腺素能或5-羟色胺能活性所产生的功效的函数。与依附核和纹状体相比，额皮质中多巴胺释放量有选择地增加可以预测抗抑郁、抗精神病与治疗记忆错误的效果。

上述活性已被证实。

b)采用治疗模型：

尤其是进行下列试验：

-抑制由于小鼠体内的阿朴吗啡引发的直立状态(抗精神病特性)。

-抑制被隔离小鼠的进攻性(抗冲动与抗焦虑特性)。

另外，尤其通过在大鼠体内进行的僵住症引发试验中缺乏活性这一事实可以说明不存在副作用。