[发明专利]苯乙酰胺和苯乙酸的新偕二氟衍生物及其药物学应用

说明书

本发明涉及新的氟化的苯乙酸和苯乙酰胺衍生物，及其用作与炎症和/或风湿类疾病相关的所有疼痛病患的治疗的具有止痛退热活性的非甾族抗炎和抗风湿剂的用途。

已知具有苯乙酸骨架通式(I)的许多化合物具有抗炎和抗风湿剂的生物活性。除抗炎效果外，这类化合物中的许多化合物也具有止痛退热活性。这些化合物的一些例子是双氯芬酸，氟比浴芬和布洛芬(Roth，H.J.和Kleemann，A.，“PharmaceuticalChemistry”，Vol.1，Pp.92-93，John Wiley和Sons，Chichester，1988)。

US 5220064描述了具有抗炎和止痛活性的取代4’-羟基苯乙酸和苯乙酰胺衍生物。这些化合物包括在该专利中式I的定义内，

其中R₂是氢或低级烷基，B是或，但X必须是氢或低级烷基，即X不能是卤原子。而且X从未是偕二氟基。芳环也在对位具有羟基。

FR 2499981描述了通过具有下式的7-苯甲酰基-甲基吲哚-2-酮的碱水解获得苯乙酸衍生物的合成：其中R₁总是甲基且X是氢，从未是偕二氟基。

生物活性上的重要区别一般可以期望以氟原子和氢原子之间电负性不同以及相对C-H键强度的较高C-F键强度为基础。另外，作为电荷密度的结果，氟原子可以作为氢键受体而在活性位点起作用(Libman，J.F，Greenberg，A.和Dolbier Jr.，W.R.“Pluorine Contaim Molecules”，VCH Publishers，New York，1988)。实际上，许多种具有被称为偕二氟功能(CF₂)的生物活性化合物，如糖，核酸，前列腺素，甾类，是已知的，并描述于：(i)VVelch，J.T.Tetrahedron，1987，43，3123；(ii)Welch，J.T.and Eswarakrishan，S.，“Fluorine in Bioorganic Chemistry”，J.Wiley & Sons.，N.York，1991.(iii)Borthwick，A.D.et al，J.Med.Chem.，1990，33，179；(iv)Kornov，A.M.et al，Tetrahedron.Asymmetry，1995，6，199.

一些α，α-二氟苯乙酸和α，α-二氟苯乙酰胺衍生物可以通过用DAST(二乙氨基三氟化硫)为氟化剂由α-氧代芳基乙酸酯中α-氧代基团的选择性取代而制备(Middleton，W.J.和Bingham，E.M.，J.Org Chem.，1980，45，2883-2887)。根据Middleton和Bingham的研究，当将两个氟原子引入α，α-二氟芳基乙酸中时，期望可在生物活性上有一些变化。但可能的修饰的类型和/或强度如出现的实施例所证明的是不可预测的。作者制备的合成抗炎药异丁芬酸(4-异丁基苯乙酸)的二氟类似物(α，α-二氟-4-异丁基-苯乙酸基本上是无活性的，而植物生长调节剂(α-萘基乙酸)的氟类似物(α，α-二氟-α-萘基乙酸)都具有可比较的生物活性。

通式(II)靛红类(吲哚-2，3-二酮)是各种其它重要种类杂环化合物的通用起始原料。它们可由廉价易得的苯胺容易地得到(Holt，J.S.等，J.Chem.Soc.，1958，1217；Huntress，E.H.等，J.Am.Chem.Soc，1949，71，745；Maginity，P.M.等，J.Am.Chem.Soc.，1951，73，3579)。靛红类化合物有两个不同的羰基，C-3羰基是有强的酮基特性，因此适于与DAST(二乙氨基三氟化硫)，一种对酮和醛羰基进行亲核加成的专一试剂，进行选择性反应，得偕二氟吲哚。

为了克服制备高产率和高生物活性合成抗炎和抗风湿剂中的困难，本发明提供了一种用DAST氟化靛红类化合物，并接着与醇，硫醇，水，氢氧化物溶液和胺反应，伴随着杂环开环，从而合成新的苯乙酸和苯乙酰胺偕二氟衍生物的方法。

本发明涉及新的下式化合物：其中：R₁是氢，酰基或取代的酰基；

R₂是氢，C₁-C₄烷基，取代的C₁-C₄烷基，硝基，卤素，亚甲二氧基，三氟甲基或OR’，

Y是氧，S或NR”；