[发明专利]全自动模拟胃肠道体外溶离试验的装置及方法

说明书

本发明涉及一种全自动模拟胃肠道体外溶离试验的装置及方法，适用于药物及其它剂型的开发及关于建立体外、体内相关性的研究。

从口服投药的剂型发展中可以发现固体剂型具有许多液态制剂的优点，而能够成为一种极重要的给药方式。在口服固体剂型的处方设计发展过程中，往往为了探讨新处方是否可以达到预期的生理可利用率而运用一套体外溶离试验加以测定。近年来由于制剂技术的发展，可以利用剂型中许多化合物控制整个剂型中有效成份的延迟释出而制成控释剂型，这种新式制剂就是依靠溶离速率主控着剂型处方，可以说处方的溶离速率，就是控释剂型的主要的限速步骤。自从1975年美国药典第19版规定体外溶离试验以来目前已经倾向于以体外溶离试验的结果作为制剂可在生物体产生预期可利用率的趋势。也就是以体外溶离试验的数据估算制剂可在生物体产生可利用率的预期方法，如果真能建立体外一体内的相关性，则此体外溶离试验方法不但能作为药物在体内吸收品质的保证，更能作为开发药物其他剂型的主要根据。因此，如何在体外建立一可靠的体外一体内相关性，已是现代制剂学上的新发展技术的重点之一。

事实上，不论任何制剂经口服给药后，在生物体的可利用率往往与体外溶离试验有极大差异性。其中如图(1)所示：1、胆固醇，2、胆盐，3、抑制酸剂，4、食物，5、酸碱值1-3，6、胃，7、剂型，8、胃酸，9、酸碱值5-7，10、黏膜，11、胆盐，12、复合物，13、空肠，14、黏膜，15、吸收的脂肪，16、酸碱值7-8，17、回肠，18、胆管，19、胆盐，20、容量，21、残渣时间，22、被吸收酸，23、可沉淀碱，24、酶，25、水，26、碳酸盐，27、被吸收脂肪，28、15％-20％胆盐存于粪便。人体消化道的特性与目前一般所设计的模拟人体生理情形极不相同，特别是胃肠道中的酸碱度的变化。另外尚有不能忽视的因素，就是各种剂型在胃肠道的不同部位所滞留的时间不同如图(2)及表(1-3)所示，因此一剂型在各段胃肠道中滞留的时间及其PH及酵素的变化均影响到药物在体内的溶离及吸收。而且发展理想控释剂型的重要考虑因素之一，就是药物自制剂中的释出最好不会受到肠胃道中酸碱及酵素的变化而改变。综上所述，发展一种可于体外模拟药物在体内吸收的装置或方式，实为一重要课题。

美国国家处方集第八版中规定控释锭剂和胶囊的体外试验，其中利用不同比例不含酵素的拟胃液与不含酵素拟肠液来调整溶媒液中酸碱度的改变方式，将PH值的改变范围由1.2到7.5共分成五阶段，不但费时、操作复杂，且并未考虑制剂在胃肠中的滞留时间。美国药典第二十二版中，规定长效控释，和延迟控释剂型的体外试验中采用二段式改变溶媒PH值方式，于0.1NHCI溶液中将固体剂型的检品放置2小时后，再将检品移至另一PH值调整为6.8的溶液中，继续进行45分钟的实验。虽然这种方法已简化了许多操作步骤，但由于整个实验中只有二种PH值之变化，与实际上胃肠道情形差距更大且仍未考虑到各种制剂在肠胃道的滞留时间并不相同以及在肠胃道各部位的PH值变化的情形。Takenaka等人发表在1980年J·Pharm·Sci.第69卷12期第1388-1392页曾设计了一种利用流动式可连续改变溶离媒液的实验装置。这种溶离实验方式就是将碱性液体由泵输送至溶离液中来改变溶离液的PH值。然而该项装置中仅有固定输送速率的泵，并无可程式化系统控制，因此溶离媒液中酸碱度变化与实际的胃肠道酸碱度变化情形不同，当然无法依照药物在肠胃道的滞留时间来改变在不同部位的酸碱度变化，同时该系统无自动记录装置。Backett等人在1991年J.Pharm.Sci.第80卷10期第991-994页内利用一种生理溶析的体外溶离试验装置，进行药物溶离度试验，然而其变化媒液PH值的方法，主要是将含药物的管槽移入含有不同PH值的管中来进行。虽可进行不同PH值的研究，但是该项装置对媒液的PH值的改变，并非连续性且最多只能设定5种不同PH值的溶液，同时每当溶媒PH值改变时需将药品由一槽移至另一槽，且药品在前一槽中若已经崩散便无法随装药物的管槽移至另一不同PH值的管中，如此易造成错误结果。同时此种设计仍然与实际上胃肠道酸碱度及酵素变化情形不同。Das等研究人员在1988年Drug Dev.Ind.Pharm.第14卷第4期第537-544页的研究则是利用3种不同的PH值溶液相互取代替换来改变溶媒的PH值，然而其只有考虑到锭剂在胃肠道的滞留时间，同时并非采用连续性改变PH值方式且非自动性，在操作上既费时又不方便。特别是对于一些控释剂型由于主成份本身药物在胃肠道中有效作用时间(指药物的释放时间)较长，因此进行体外溶离时间亦需延长方能达到模拟实际胃肠道的情况。此外许多有关的制剂在测试药物由制剂中进行释出主成份药物是否受PH值影响的实验，大都采用将各种制剂分别置于不同PH值溶液中，或是选择置于一种低PH值溶液再移置入另一较高PH值溶液的方式，此二种实验方法所产生的溶离情形可能有所不同，同时也不包括药物制剂在体内接触体液及PH值和酵素变化的方式。因此只有自动化且操作上方便的设备方能掌握生理实际变化进行更复杂的实验。综上所述，目前尚无一种具备依照药物在胃肠道滞留时间而呈现出该部位PH值，甚至酵素值连续性变化特点的体外溶离实验全自动装置。