[发明专利]链烯基-苯甲酰胍衍生物及其制备和用途

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示的链烯基-苯甲酰胍衍生物及其可作药用的盐：

其中

R¹和R²各自独立地为H、Hal、A、CN、NO₂、CF₃、CH₂F、CHF₂、C₂F₅、CH₂CF₃或SO_n-R₄，

R³为-CR⁵=CR⁶R⁷、-C(R⁶R⁵)-CR⁷=CR⁹R⁸、-C(R⁶R⁵)-C(R⁷R⁸)-CR⁹=CR¹⁰R¹¹或含3-7个碳原子的环烯基或含4-8个碳原子的环烯基烷基，

R⁴为A或Ph，

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地为H或A，

A为1-6个碳原子的烷基，

Hal为F、Cl、Br或I，

Ph为未被取代或被A、OA、NR⁴R⁵、F、Cl、Br、I或CF₃一、二或三取代的苯基，

n为1或2；以及该衍生物的制备和用途。

本发明是基于发现具有有用性质的新化合物，尤其是可用于制药的化合物这一目的而完成。

现已发现式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐具有有用的药学性质，并且具有良好的耐受性。

该新化合物是细胞Na⁺/H⁺反向运输的抑制剂，也就是说它们是抑制细胞Na⁺/H⁺交换机制(Dusing et al.,Med.Klin.87,378-384(1992))的有效化合物，因此它们是良好的抗心律失常药，尤其适用于治疗缺氧引起的心律失常。

最知名的酰基胍组活性化合物是阿米洛利。但是该物质主要是具有抗高血压和促尿盐排泄的作用，而这在治疗心律失常时是尤其不利的，同时其抗心律失常作用又非常弱。

从例如EP0416499可进一步了解具有相似结构的化合物。

本发明涉及式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐。

本申请的新物质具有良好的心脏保护作用，因此尤其适用于治疗梗塞、预防硬塞及治疗心绞痛。而且，该物质可对抗所有病原性缺氧和局部缺血损伤，因而可治疗由该损伤引起的原发性或继发生疾病。该活性化合物也特别适用于预防目的。

根据这些物质在病原性缺氧或局部缺血情况下的保护作用，其进一步的应用来自在外科手术中保护临时提供的器官、在器官移植中保护被移植的器官、在血管或心脏上进行的血管成形术、神经系统的局部缺血症、治疗休克以及原发性高血压的预防性回避。

本发明化合物也可用作因细胞增殖引起的疾病的治疗剂，这类疾病如动脉硬化、迟发性糖尿病并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病(尤其在肺、肝脏的肾脏)、器官肥大和增生。该物质而且还可应用于诊断，以检测伴随着在例如红细胞、血小板或白细胞中Na⁺/H⁺反向运输活性提高的疾病。

本发明化合物的作用可借助本身已知的方法测得，例如见N.Escobales and J.Figueroa in J.Membrane Biol.120,41-49(1991)或L.Counillon,w.Scholz,H.J.Lang and J.Pouyssegur in Mol.Pharmacol.44,1041-1045(1993)。

合适的试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴或猪。

因此，本发明化合物可用人用药或兽药中的活性成分。它们还可用作制备其他活性成分的中间体。