[发明专利]制备持续释放制剂的方法

说明书

本发明主要涉及制备持续释放微胶囊的方法，该微胶囊可在服药后即以恒定的速率在很长的时间内释放生物活性物质，并且可抑制服药后生物活性物质最初的过量释放。

PCT国际专利申请公开No.WO89/04673〔Tokuhyo(国际专利申请的译文公开)503315/1990〕公开了一种制备固体聚合物制剂的方法，该制剂在不低于聚合物组分的玻璃化点的温度下保存。

EPA No.0586238公开了一种从包括含生物活性物质的内部水相和含生物降解聚合物的外部油相的w/o乳液制备持续释放微胶囊的方法，该方法的特点是在不低于所述生物降解聚合物的玻璃化点但不高到导致微胶囊聚集的温度下加热，使所述生物活性物质与所述生物降解聚合物微囊包封而形成微胶囊。

理想的含生物降解聚合物的持续释放微胶囊应能抑制生物活性物质的最初释放，特别是第1天的过量释放，并且可在相当长的时期内选择性地控制生物活性物质的释放。然而，从上述专利公开的描述中不能制备那种在服药后即以恒定的速率在很长的时期内释放生物活性物质，特别是具有高分子量的多肽，并能抑制服药后最初产生的生物活性物质的过量释放的完全令人满意的持续释放微胶囊。

为了解决上述问题，通过深入细致的调查研究，本发明人发现通过掺入不少于60％(w/w)的生物降解聚合物并在不低于上述聚合物玻璃化点的温度下将微胶囊加热或烘干约24到120小时可制备具有在服药后即以恒定的速率在非常长的时期内释放生物活性物质并能意想不到地明显抑制服药后最初产生的生物活性物质的过量释放以及最低限度地保留有机溶剂的优异临床药学特性的持续释放微胶囊。根据这一发现，本发明者进一步研究，发展了本发明。

(1)一种制备持续释放微胶囊的方法，该方法包括得到含有被生物降解聚合物包封的生物活性物质的微胶囊，并将所得微胶囊在不低于生物降解聚合物的玻璃化点的温度下烘干约24到约120小时，以得到含有相对于持续释放微胶囊的重量不低于60％(w/w)的生物降解聚合物的持续释放微胶囊。

(2)一种(1)的制备方法，其中所述生物活性物质为分子量约200到20,000的肽。

(3)一种(1)的制备方法，其中所述生物活性物质为黄体化激素释放激素或其类似物。

(4)一种(1)的制备方法，其中所述生物活性物质为式(I)表示的肽或其盐：

(Pyr)Glu-R₁-Trp-Ser-R₂-R₃-R₄-Arg-Pro-R₅(I)

其中R₁表示His，Tyr，Trp或P-NH₂-Phe；R₂表示Tyr或Phe；R₃表示Gly或D型氨基酸残基；R₄表示Leu，Ile或Nle；和R₅表示Gly-NH-R₆(R₆表示氢原子或带有或不带有羟基的低级烷基)或NH-R₆(R₆定义与上述相同)。

(5)一种(1)的制备方法，其中所述生物活性物质为：

(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-LeH-Leu-Arg-Pro-NHCH₂-CH₃或其盐。

(6)一种(1)的制备方法，其中所述生物活性物质为式(II)表示的肽或其盐：

其中X表示氢原子或四氢呋喃基羧酰氨基；Q表示氢原子或甲基；A表示烟酰基或N，N′-二乙基脒基；和B表示异丙基或NN’-二乙基脒基。

(7)一种(6)的制备方法，其中X为四氢呋喃基羧酰氨基。

(8)一种(6)的制备方法，其中X为(2S)-四氢呋喃基羧酰氨基。

(9)一种(6)的制备方法，其中X为(2S)-四氢呋喃基羧酰氨基，Q为甲基，A为烟酰基，和B为异丙基。

(10)一种(1)的制备方法，其中所述生物活性物质为甲状腺激素释放激素。

(11)一种(1)的制备方法，其中所述生物降解聚合物含量不低于70％(w/w)。

(12)一种(1)的制备方法，其中所述生物降解聚合物为α-羟基羧酸或其盐的均聚物或共聚物。

(13)一种(1)的制备方法，其中所述生物降解聚合物为乳/羟基乙酸的比率约100/0到50/50mol％的乳酸/羟基乙酸的均聚物或共聚物。