[发明专利]治疗急性和慢性炎症疾病的药物

说明书

本发明是关于某些N-取代的烟酰胺化合物及其适于药用的酸加成盐在治疗哺乳动物(包括人)的急性和慢性炎症中的应用。

具有下列结构式的N-3-(4-甲氧苄基)-2-[4-氟代苯氧基]烟酰胺。及其它N-取代烟酰胺化合物在1989年8月29日公告的美国专利4,861,891中提及。此专利是关于使用上述这些化合物作为IV型磷酸二脂酶(PDEIV)的选择性抑制剂。此专利在此将全面引作参考。

N-取代烟酰胺化合物，包括N-3-甲氧苄基-2-苯氧基烟酰胺，在下文中将称做“式1化合物”，这类化合物还可用于在U-937细胞中增加PGE1的效用-提高诱导环AMP的水平及在人类嗜酸性细胞中抑制白三烯合成和介质释放。这些化合物在雪貂中也具有减缓催吐反应的作用。

本发明是关于在哺乳动物(特别是人)中抑制IV型磷酸二脂酶或抑制产生肿瘤坏死因子(TNF)的一种方法，包括给于上述哺乳动物以抗炎剂量的一种化合物或其适于药用的酸加成盐，该化合物的结构式为其中R³是1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，(C₁-C₄)-烷基、苯基、苄基、1-(1-苯乙基)或单取代苄基，其中的取代基为氯、氟、甲基或甲氧基、上述取代基在芳香环上；

R⁴是二环[2.2.1]庚烷-2-基或如下类结构式其中Y是氢、氟或氯；

X是氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基或(C₁-C₄)烷氧羰基。

本发明的一种优选的实施方案是在上述治疗炎症的方法中使用的化合物，其R³为1-哌啶基或1-(3-吲哚基)乙基。

本发明的另一种优选方案是在上述方案使用的化合物中，其R³为1-(3-吲哚基)乙基及R⁴为二环[2.2.1]庚烷-2-基。

本发明的另一种优选方案是在上述方案中使用的化合物中，其R⁴为其中Y是氢；X是(C₁-C₄)烷氧羰基。

本发明的另一种优选的方案是在上述方案中使用的化合物中，其R³是1-哌啶基和R⁴为

本发明的另一种优选方案是关于使用上述方法治疗或预防下述这组疾病中的任一种疾病：气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、牛皮癣、风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、心肌和大脑的克罗恩氏病再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素休克、成人呼吸窘迫综合症、尿崩症、多发性硬化和中枢神经系统紊乱、以及其它涉及产生TNF疾病，该方法包括给于病人以有效剂量的化合物或其适于药用的酸加成盐，该化合物的结构式为其中R³是1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，(C₁-C₄)-烷基，苯基，苄基，1-(1-苯乙基)或单取代苄基，其中的取代基为氯，氟，甲基或甲氧基，上述取代基在芳香环上；

R⁴是二环[2.2.1]庚烷-2-基或下式结构的基团其中Y是氢，氟或氯；以及

X是氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、羧基、甲基氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基或碳(C₁-C₄)烷氧基。

式1化合物及其适于药用的酸加成盐可以按照前述美国专利4,861,891中所述之方法制备。

IV型磷酸二脂酶抑制剂可用于治疗各种过敏性和炎症疾病，其中包括气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、嗜曙红细胞肉芽瘤、牛皮癣、风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、心肌和大脑的克罗恩氏病再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克和成人呼吸窘迫综合症。此外，PDE IV抑制剂还用于治疗尿崩症，多发性硬化和中枢神经系统紊乱，如抑郁症和多发性梗塞性疾呆症。