[发明专利]α－3,4,5－三甲基苯亚甲基－β－甲氧基丙腈的制备方法

说明书

本发明属于有机化合物的制造工艺，特别涉及合成药物抗菌增效剂TMP的中间体的合成工艺。

α-3,4,5-三甲氧基苯亚甲基-3-甲氧基丙腈(下简称“甲醚物”)，是合成药物抗菌增效剂TMP的中间体，在现有技术中其制备方法包括二步反应，即，

(1)制备甲氧丙腈反应：

           缩合剂

(Ⅰ)                 (Ⅱ)

(2)制备甲醚物反应：

反应完后，降温、离心过滤。

其中，英国专利GB2104508A和GB2106098A中揭示的缩合剂是KOH，而且都是在第(1)步反应中一次加足。由于KOH是无机强碱，化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅳ)在此碱性介质中，不稳定，易发生水解、聚合等副反应，形成胶状物质，因而使产物中杂质增加，影响下一步反应产物的收率及质量，(收率最高86.89％,mp:81～83℃)同时，离心出料时间长，一般为7～9小时。

另外，中国医药工业公司出版的《有机合成药物工艺学》中介绍的目前国内各制药厂家现有的工艺中，缩合剂为CH₃ONa，也是在第(1)步反应中一次加足，摩尔配比为：(Ⅲ)∶(Ⅰ)∶CH₃ONa=1∶(2.0～2.37)∶(2.84～3.0)，缩合剂在反应中的比例比较大，介质碱性大，易发生副反应，影响产物的收率及质量，甲醚物mp:80～84℃，收率80～82％。一般在第(1)步中，加入乙酸乙酯消除反应液中的游离碱，并且此步反应温度一般在20℃以下。因为CH₃ONa的价格比较昂贵，使生产成本增大。

本发明的目的在于克服现有工艺中因反应液碱性浓度过大，使反应温度低，离心时间长，影响产物收率及质量的缺陷而改进其工艺。

本发明的目的是这样实现的：也是分为两步反应，(1)制备甲氧丙腈反应；(2)制备甲醚物反应，反应完后，降温、过滤，即得产物。但是，两步反应所用缩合剂是分次加入，在(1)步反应中，在一定温度下加入适量缩合剂，在(2)步反应中，先加入三甲氧基苯甲醛，在一定反应温度下反应，然后再加入缩合剂，再在一定温度下反应，反应总的摩尔配比为三甲氧基甲醛(Ⅲ)：缩合剂=1,(1.05～2.0)。

本发明中，所用缩合剂是CH₃ONa或C₂H₅ONa或C₃H₇ONa，最好是CH₃ONa；

以三甲氧基苯甲醛为基准，在(1)步反应中，三甲氧基苯甲醛与缩合剂的摩尔配比为1∶(0.03～0.20)；在(2)步反应中，其配比为1∶(1.0 2～1.80)；三甲氧基苯甲醛与丙烯腈的摩尔配比为1∶2。

在(1)步反应中，反应温度一般在20～50℃，最好在30～40℃；

在(2)步反应中，加入缩合剂之前的温度是55～65℃，加入缩合剂之后的温度是25～35℃。

本发明通过分两次加入缩合剂，缩合剂CH3ONa的用量减少约50％，大大降低了生产的成本，降低了反应液中碱的浓度，提高了反应温度，使副反应减少，离心过滤出料时间大大缩短，产品质量明显提高(甲醚物的熔点为81～83℃，熔距缩短了2℃，纯度提高)，更适用于工业化大生产。

以下结合实施例对本发明进一步的阐述：

实施例一：

取CH₃ONa1.68g,CH₃OH90g加入反应瓶中，搅拌下，于40℃滴加丙烯腈55g，约20分钟加完，并搅拌反应1小时，然后加入三甲氧基苯甲醛100g，于60℃搅拌反应8小时，降温至30℃，加入CH₃ONa29g，于30℃反应5小时后，降温至20℃，加入适量的水，于5～10℃结晶，过滤，以甲醇和水相继洗涤，干燥得产品甲醚物，收率约87～91％,mp:81～83℃。

实施例二：

取CH₃ONa4.7g,CH₃OH90g，加入反应瓶中搅拌下于40℃滴加丙烯腈55g，约20分钟加完，搅拌反应1小时，然后加入三甲氧基苯甲醛100g，于60℃下搅拌反应2小时，降温至30℃加入CH₃ONa41g，于30℃搅拌反应11小时，降温至20℃，加入适量水，并于5～10℃时结品，过滤，再以甲醇和水相继洗涤，经干燥后得甲醚物，收率约87～91％,mp:81～83℃。