[发明专利]一种含氟甾体5α－还原酶抑制剂、合成方法及其用途

说明书

本发明涉及一种含氟的甾体5α-还原酶抑制剂、即4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮、合成及其用途。

随着科学技术的发展，人类的寿命不断延长，社会逐步趋向老龄化。一些老年性疾病，如前列腺肥大等，越来越受到科学人员的关心和重视。对于男性老年人而言，良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是最常见的多发疾病。据报道，50岁以上年龄的男人即可不同程度出现前列腺肥大；在70-79岁年龄的男人中，发病率为70％；80岁以上年龄的男人的发病率高达90％(任国铨，国外医学老年医学分册，1991，12(5)，222)。因此，设计、合成并进行生物活性筛选以寻找理想的治疗前列腺增生症的药物具有很大的必要性和重要意义。至今为止，治疗良性前列腺增生症的药物主要包括：促性激素释放因子LH-RH，雄激素拮抗剂和甾体5α-还原酶抑制剂。前两种药物在治疗时，伴有雄激素缺乏症状的副作用。进一步研究表明：良性前列腺增生主要与体内二氢睾酮有关。甾体5α-还原酶抑制剂能通过抑制甾体5α-还原酶而抑制体内睾酮到二氢睾酮的生物转化，而有不影响正常循环中的睾酮以及其生理作用。因此，甾体5α-还原酶抑制剂就成为优良的治疗前列腺增生症的药物(胡海峰等，国外医学抗生素分册，1995，16(6)，462)。考察已经发现的5α-还原酶抑制剂，不难发现它们均为甾体A/B环经过修饰的衍生物，如MK 906(Proscar 1)(Scripp，1993，18，15)、SK&F 105657(Epristeride 2)(M.A.Levy et al，Bioorg.Chem.，1991，19，245)以及4-腈基甾体3(M.Haase-Held et al，JChem.Soc Perkin I，1992，2999)。如图1所示。近年来大量研究表明：在生物活性的分子中引入氟原子或三氟甲基可显著提高或改变原有母体分子的生物活性。在总结现有5α-还原酶抑制剂构效关系的基础上，我们设计了三氟甲基取代的图1中的甾体化合物4。并预计它及其它的类似物能够具有一定的抑制甾体5α-还原酶的活性。

本发明的目的就是提供一种高活性的含氟甾体5α-还原酶抑制剂：4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮，并提供简便有效的合成方法和用途。

本发明所提供的含氟甾体5α-还原酶抑制剂的分子式如下：即4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮。

本发明还提供了一种简便有效地合成上述4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的方法，就是以分子式为：其中R₁＝CH₃COO、OH、O，R₂＝COCH₃、COOH、O、CONHC(CH₃)₃，的甾体烯醇酮经氧化、溴代或碘代、脱溴或碘和三氟甲基化、羧化、降解、胺化中的一步或多步反应的组合的方法制得。其中以孕烯醇酮类化合物为原料合成4-三氟甲基-17-(N-叔丁基a.NaOBr；b，H⁺，CH₃OH；c.Oppenauer氧化；d.10％NaOH/EtOH，H⁺；e.SOCl₂，t-Butylamine；f.Br₂；g.Collidine；g.三氟甲基化试剂，40-80℃。氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的反应步骤，是经Oppennauer氧化、降解胺化、溴代或碘代、脱溴或碘和三氟甲基化的多步反应制得。反应式如上图所示。

在以孕甾烯酮类化合物为原料合成4-三氟甲基-17-(N-叔丁基氨基甲酰)雄甾-4-烯-3-酮的反应步骤，，是经溴代或碘代、脱溴或碘和三氟甲基化、降解、胺化的多步反应制得反应式如图所示：

a.溴代或碘代。b.脱溴化氢或碘化氢。c.三氟甲基化(溶剂、Cu粉或、CuI、三氟甲基化试剂、40-80℃)。d.I₂，Py.CH₃ONa/CH₃OH.e.(COCl)₂，叔丁胺。