[发明专利]制备头孢唑啉的方法

说明书

本发明涉及制备头孢唑啉的新方法，所述头孢唑啉的命名为7-(1H-四唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸，该化合物广泛用作抗生素。

头孢唑啉即下式(V)化合物：

制备头孢唑啉的常规方法通常是那些采用7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACA)作为起始原料的方法。

但是，按照常规的生产方法，通过取代7-ACA中3-位3-乙酰氧基甲基的乙酰氧基部分引入(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫代基团的反应产率低，而且选择性和在此反应中形成的大量副产物影响所需产物的纯度。

而且，按照常规的生产方法，用于合成头孢唑啉(即7-(1H-四唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸)的中间体的产率和/或纯度太低，所以为了制备高产率的所需产物头孢唑啉，中间体化合物必须经过纯化。

本发明的目的就是为了克服上述不足，即现有技术指出的低选择性和低产率，从而提供了以便利的方式制备高纯度头孢唑啉的新方法。

本发明提供了制备式(V)7-(1H-四唑-1-基)-乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法：该方法包括步骤：

(i)在碱存在下在至少一种选自有机溶剂和水的溶剂中，使式(I)化合物其中X表示卤原子和R¹表示羧基保护基，与式(VIII)2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑反应或者在碱存在下在至少一种选自有机溶剂和水的溶剂中，使式(I)化合物与式(VIII)化合物的碱性盐反应，得到式(II)化合物：其中R¹表示羧基保护基，

(ii)在苯酚化合物存在下使式(II)化合物进行脱酯化反应，得到式(III)7-苯基乙酰氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸：

(iii)采用固定化的盘尼西林G-酰胺酶使式(III)化合物进行脱酯化反应脱去苯乙酰基，得到式(IV)7-氨基-3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸：

(iv)在碱存在下在有机溶剂中，使式(IV)化合物与混合酸酐反应，其中混合酸酐是在碱存在下在有机溶剂中，通过式(VI)1H-四唑-1-乙酸与式(VII)酰卤或卤代碳酸烷基酯的反应制备，其中Y表示卤原子和R²表示可被一或多个卤原子取代的具有1-7个碳原子的低级烷基或者可被一或多个卤原子取代的具有1-7个碳原子的低级烷氧基。

前面的反应流程描述了本发明的方法，式(I)中的X优选表示氯原子、溴原子或碘原子和式(I)和式(II)中的R¹优选表示对甲氧基苄基、二苯基甲基或叔丁基。

本发明的方法是采用式(I)7-苯基乙酰氨基-3-卤代甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯衍生物(下文称之为化合物(I))作为起始原始，得到高产率和高选择性的头孢唑啉。

本发明方法由反应流程1表示。

反应流程1第一步

如上述反应流程1所述，上述方法的第一步包括：在碱存在下在选自有机溶剂和水的至少一种有机溶剂中，使式(I)化合物与2-甲基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(VIII)反应，或者使式(I)化合物与式(VIII)化合物的碱性盐反应制备，得到式(II)化合物。

本发明中作为起始原料的化合物(I)是已知的和易得的化合物。

式(I)中的X表示卤原子。卤原子的实例包括氯原子、溴原子或碘原子等。

式(I)中的R¹表示羧基保护基。作为羧基保护基R¹，下面文献描述的大量保护基均可采用“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第5章，Theodora W.Greene，1981，John Wiley & Sons，Inc.。

因此，在反应的第一步未除去且在如下所述的第二步除去的任何保护基均是可用的。因此，可提出的这类保护基包括苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基、三甲氧基苄基、叔丁基、甲氧基乙氧基甲基、胡椒基、二甲苯基、三甲氧基二氯苄基、三氯甲基、二(对甲氧基苯基)甲基等。