[发明专利]N－[3－(3－氰基吡唑并[1,5－a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基－乙酰胺合成的改进方法

说明书

本发明涉及大规模生产N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的改进方法。此化合物可用作抗焦虑、抗癫痫药、镇静安眠药和骨骼肌肉松弛剂。

美国专利US4626538研究了由3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡唑-4-腈在醋酸中反应制备所需化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺。

现在已经发现在3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮或其适用的盐和3-氨基吡唑-4-腈或其适用的盐反应期间，由将约11％-约75％(V/V)量的水加到醋酸中减少生成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的反应时间，可获得高纯度产物改善了的产率。

在N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的形成中，已意想不到地发现了将约10％-85％(V/V)的水加到醋酸中获得了极高纯度的产物和高产率。此外，反应时间从约3-3.5小时大大降低为1-3.5小时，反应温度从90℃降到约25℃-约70℃。相反，现有技术的方法在回流温度(约120℃)使用醋酸，在此温度下由于污染物使产率和纯度都很低。改进方法意想不到地除去了常常引起产物为淡黄色的污染物。因此得到基本上是白色、灰白或透明的产物(透明产物可在开始或重结晶时获得)

在N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的形成中，已发现水和醋酸的适用的比例范围是约10％-约85％，优选11％-约75％，60％-75％(1∶2V/V醋酸∶水)是最优选的。在本发明优选的具体实例中，使用约1∶2 V/V醋酸∶水的比例。当按照本发明使用醋酸水溶液时，得到的产物的产率和纯度大大高于在此以前。

水可适于在此工艺开始时加到醋酸中。此外它也可以在工艺中、步骤中或逐渐增加量的方式加到反应混合物中。本发明的一个观点包括在工艺开始将第一部份水加到反应混合物中，接着在反应基本完成时将第二部份水一次加入，例如利于产物的回收。在第二次加水期间加入的水的量优选充分使醋酸中总水量达到约10％-约85％，优选约11％-75％，最优选约60％-约75％。在本发明的一个优选的具体实施方案中达到约1∶2V/V醋酸∶水的比例。

本技术领域技术人员应清楚，使用起始化合物中的一种或两种可接受的盐也适用进行本发明。

按照本发明的改进方法可导致反时间从约3小时-3.5小时降到1小时-3.5小时，反应温度从90℃降到约25℃-约70℃和易于用最少的加工步骤从一缶工艺分离的高纯度产物的生产。优选的温度为约40℃-约60℃，更优选的温度约为50℃。优选的反应温度为约1小时-约3.5小时，更优选1小时-2.5小时或1-2小时。最优选的反应时间是约1.5小时。获得的产物的优选产率至少是80％重量，更优选至少84％重量，最优选约85％重量。

因此，本发明提供了制备所指化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的方法，其方法包括3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮和3-氨基吡咯-4-腈在醋酸水溶液中反应，直至形成所述化合物并回收纯化的产物，产率得到改善。

本发明的方法在优选温度约25℃-约70℃、优选约1小时-3.5小时内维持所述反应并分离化合物来制备所指化合物N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺是特别有效的。

图1表示了形成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺的产物产率(HPLC面积％)对于时间、温度变化和水在醋酸中浓度的变化和现有技术比较的关系图。

下面的反应式1说明了本发明的改进方法。在反应式1中，用3-二甲基氨基-1-(3-N-乙基-N-乙酰基氨基苯基)-2-丙烯-1-酮(1)和3-氨基吡唑-4-腈(2)反应制备N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基-乙酰胺(3)。

                                       反应式1