[发明专利]生育酚的羟甲基化

说明书

本发明涉及含有所谓“非α-生育酚”的混合物的羟甲基化和羟甲基化产物随后转化为α-生育酚的方法，这两个反应步骤以单釜方式一起进行。

正如人们所知，天然存在的非α-生育酚-β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚-由于在分子的苯并二氢吡喃部分的5位和/或7位上缺少一个或两个甲基而与α-生育酚有所不同，α-生育酚的维生素E活性最高因而是生物学上最有价值的生育酚。所以，需要把这类非α-生育酚化学转化为α-生育酚，而主要问题在于被取代的苯并二氢吡喃的苯基的有效、彻底的单甲基化或二甲基化。

由于迄今为止发现生产与其天然形式相同的α-生育酚的合成方法不经济，而且天然来源特别是植物来源的生育酚通常仅含有相对少量的α-生育酚而大部分是非α-生育酚，所以从这类天然原料分离α-生育酚也并非是特别可行的。本发明的目的是开发一种把可存在于各种原料中的或可从其中得到的非α-生育酚转化成α-生育酚的方法，该方法与以前的相关方法相比在许多方面更为经济。

从本领域的技术水平已经知道几种把非α-生育酚转化成α-生育酚的方法。例如，日本专利公开No.4183/1985(Eisai Co.Ltd.)公开了一种在催化还原条件下、有硼酸或其衍生物存在时将至少一种非α-生育酚与甲醛反应而由非α-生育酚生产α-生育酚的方法。该方法是一种单釜方法，它不仅包括羟甲基化而且包括随后的还原，所以避免了非常不稳定的羟甲基化中间体的分离以及副反应。但很明显，这一方法是在相对较高的温度即大约200℃(见实施例1-12)下进行的，从经验可知，这会导致不希望有的甲醛分解为一氧化碳和氢气，最后造成反应釜中压力升高。另外需指出的是，提到了一系列据说是合适的溶剂，还特别提到试剂“硼酸烷基酯”(硼酸三烷基酯，例如硼酸三甲酯)；但没有提到结合使用各种溶剂的可能性。从已知方法中使用相对较高的温度来看，这就需要更坚固因而也更为昂贵的工艺设备(高压釜)，用于加热和冷却的能量费用也高。更具体地说，由甲醛分解造成的压力升高会给反应的进行带来一些问题，特别是危险性：这样产生的气体需要昂贵的安全设施，这就降低了经济性并且需要额外的投资。而且，当把硼酸三甲酯用作单一溶剂时达到最佳效果；不过，这种应用在生产和回收方面是昂贵的，因此代表了昂贵的设施。所以，就设备投资和操作费用而言，日本专利公开No.4183/1985中公开的方法有严重缺陷。

现已令人惊奇地发现，Eisai Co.Ltd.的这种已知方法通过精选反应条件能得到决定性的改善。本发明的目的是一种在催化还原条件下、有硼酸或其衍生物存在时将至少一种非α-生育酚与甲醛或其衍生物反应(羟甲基化)而使非α-生育酚转化成α-生育酚的方法，该方法包括把硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物用作溶剂并附带有催化剂的附加功能，把一种非极性有机溶剂用作附加溶剂。

如前所述，含有至少一种非α-生育酚例如β-生育酚、γ-生育酚和δ-生育酚的原料，或者由这种原料生产或得到的并且同样含有至少一种非α-生育酚的生育酚混合物原则上可以用作本发明方法中的离析物。正如人们所知的，既然植物油和脂例如大豆油、菜籽油、棉籽油、花生油、麦胚油、玉米油、大麦油、黑麦油、蓟族植物油等是生育酚(包括α-生育酚和非α-生育酚)的有价值的天然来源，这类油或优选其馏出物(它们具有含量更高的生育酚，而且伴有更少的不希望有的成分如甾醇、游离脂肪酸和酯化脂肪酸、蜡和甘油酯)可用作本发明方法中的离析物。更具体地说，已经发现蓟族植物油和大豆油是生育酚(包括α-生育酚和各种非α-生育酚，在本发明方法中，非α-生育酚要被转化成α-生育酚)的有价值来源。当然，由于α-生育酚不会妨碍非α-生育酚转化为α-生育酚而且α-生育酚自身以非反应形式存在，所以离析物中是否存在α-生育酚并不重要。

与本发明方法采用的试剂甲醛有关的术语“衍生物”特别应该理解为甲醛的低聚体例如仲甲醛，或者甲醛加成物如甲醛缩二甲醇，该加成物裂解时产生甲醛。如果需要，可以使用气态甲醛。不过，优选使用固态仲甲醛。适宜的甲醛(甲醛或其衍生物)用量为约2～10摩尔当量甲醛/摩尔当量(全部)非α-生育酚，优选约4～约8摩尔当量甲醛/摩尔当量(全部)非α-生育酚。