[发明专利]邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及下式Ⅰ化合物的制备方法：式中X是对反应惰性的基团；m为0-4；R₃是氢、CH₃、CH₂F或CHF₂；Y是OR₄、N(R₅)₂或N(CH₃)OCH₃基团；R₄和R₅各自独立是其它的氢或C₁-C₈烷基；或(R₅)₂与和其键连的氮原子一起形成一5员或6员非取代或取代环；该方法包括a)在质子惰性溶剂中使下式Ⅱ化合物与式ⅢLi-R₇有机锂化合物反应：式中：X和m定义如式Ⅰ，和R₁和R₂各自独立是其它C₁-C₆烷基、C₁-C₆链烯基、C₁-C₆烷氧基烷基或C_3-6环烷基或R₁和R₂与该氮原子形成非取代或取代的6员或7员环，该环中除此氮原子外，还可含其它氮原子，R₇是有机阴离子基团；b)将得到的锂配合物与式Ⅳ化合物反应：

Y₁-CO-CO-Y₁    Ⅳ式中每一取代基Y₁可相同或不同，是OR₄、N(R₆)₂或N(CH₃)OCH₃或咪唑或卤素基团；R₄是C₁-C₈烷基；R₆是C₁-C₈烷基；或(R₆)₂连同与它们键连的氮原子一起形成5员或6员非取代或取代环；而且，当Y₁是咪唑或卤素时，该基团被Y所代替，其中Y定义如式Ⅰ；而形成下式Ⅴ的化合物C)按下面顺序之一，使该化合物C1)与O-甲基羟基胺肟化；或与羟基胺肟化，然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化；C2)与氯甲酸酯反应。

如在EP254426、WO95/18789及WO95/21153中所述，式Ⅰ化合物是制备甲基肟基-苯基二羟乙酸酯系列的杀微生物剂的重要中间体。

除另外指明，上述用语的含意解释如下：

基团X可根据需要选择，条件是对反应呈惰性，如为烷基、链烯基、苯基、苄基、硝基或烷氧基；m优选是0。

根据碳原子数的不同，烷基是直链或支化的，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。

链烯基可理解为直链或支化链烯基，如烯丙基、甲基烯丙基、1-甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。优选为具有3或4个碳原子的链长的链烯基。

卤素或卤代是氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴。

卤代烷基可含有相同或不同卤原子，如氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基和3,3,3-三氟丙基。

烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选为甲氧基和乙氧基。

环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

从Organic Reactions,26,pages 1 ff(1979)中已知可在邻位用有机锂化合物使叔苄基胺锂氧基化(lithiated)，而后者可用亲电试剂在邻位取代。但该文件未涉及草酸衍生物作亲电试剂的内容。

此外，EP-A-178 826(48-75页)概括性地描述了苯基锂化合物可与草酸酯反应形成苯基二羟醋酸酯；但在实施例中未制备在邻位被氨基取代的苯基锂化合物；而且将丁基锂与叔丁醇钾的混合物用于金属化反应。

现已发现式Ⅱ的苄基胺可与有机锂化合物反应，然后与式Ⅳ的草酸衍生物反应，形成式Ⅴ的苯基二羟乙酸酯。