[发明专利]骨质疏松症的联合疗法

说明书

                         发明背景

本发明涉及雌激素激动剂/拮抗剂和能促进骨骼形成并增加骨质的制剂的药物组合物，含有这种组合物的试剂盒以及这种组合物治疗哺乳动物包括人中存在的低骨质疾病的用途。

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，特征为骨密度低和骨组织退化，结果使骨的脆性增加而易发生骨折。在美国，受此疾病影响的人超过25百万，每年会有1.3百万以上的人发生骨折，其中包括500,000人是脊柱骨折，250,000人是髋部骨折，240,000人是腕部骨折。髋部骨折是最严重的，一年中有5-20％的患者死亡，有50％以上的幸存者丧失劳动能力。

老年人发生骨质疏松的危险最大，因此预计随着人口老龄化这一问题将显著增加。预计全世界骨折的发生率在未来60年内将增加三倍，一项研究估计到2050年全世界将有4.5百万髋部骨折患者。

妇女比男子发生骨质疏松的危险更大。妇女在绝经后骨损失立即急剧加速。其他增加骨损失而导致骨质疏松的因素包括吸烟，酗酒，久坐型生活方式和低钙摄取。

雌激素是在预防妇女发生骨质疏松或绝经后骨损失中选用的制剂。另外，Black等人在EP 0605193A中报道：雌激素，特别是当口服时，降低了LDL的血浆浓度而升高了有益的高密度脂蛋白(HDL)的血浆浓度。然而，长期雌激素治疗已牵连出多种疾病，包括子宫癌、子宫内膜癌和可能的乳腺癌的危险增加，使得许多妇女或者要避免这种治疗或仅能短期用药。尽管认为通过同时使用孕酮可减少子宫内膜癌的危险，但仍担心使用雌激素有可能增加乳腺癌的危险。近期为了减小癌症危险而提出的治疗方案如孕酮和雌激素联合给药使患者出现了难以承受的出血。另外，孕酮与雌激素联合似乎会钝化雌激素降低血清胆固醇的作用。与雌激素疗法相关的显著的不良副作用而提出需要研制另外的治疗骨质疏松症方法，这些方法对血清LDL应具有所期望的有益作用而不会导致不期望的副作用。

最近，已提出用一些雌激素激动剂/拮抗剂来治疗骨质疏松。已报道(骨质疏松症会议记要No.1812/13，4月16/20，1993，p.29)：雷洛昔芬，6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶乙氧基)苯甲酰基]苯并(b)噻吩，它模拟了雌激素对骨和脂质的有利作用，但却不象雌激素，对子宫的刺激作用很小。〔Black，L.J.等人，雷洛昔芬(LY 139481 Hcl)在卵巢切除的大鼠中防止了骨损失并降低了血清胆固醇而没有引起子宫肥大，临床研究杂志，1994，93：63-69〕。

另外，他莫昔芬，1-(4-β-二甲氨基乙氧苯基)-1，2-二苯基-丁-1-烯，是抗雌激素剂，提出用它作为对乳腺癌具有缓解作用的骨质疏松药，但据报道其在子宫中有一些雌激素活性。Gill-sharma等人在生殖与生育力杂志(1993)99，395中公开了200和400mg/kg/天的他莫昔芬使雄性大鼠的体重和第二性器官重量减轻。

另外，美国专利No.5,254,594(其公开内容结合在此作为参考)公开了屈洛昔芬治疗骨疾病包括骨质疏松的用途。

象屈洛昔芬这样的制剂防止了骨损失并由此降低了发生骨折的危险而没有雌激素的副作用。然而，单独的雌激素和雌激素激动剂仅能减少约50％的骨折危险，而剩下的约50％的骨质稀少的妇女仍有骨质疏松性骨折的危险。

还提出用非雌激素激动剂/拮抗剂如双磷酸酯来治疗骨质疏松。例如，Fosamax是目前市售用于治疗骨质疏松的一种双磷酸酯。目前经过管理部门审查的其他双磷酸酯包括：risedronate，tiludronate和ibandronate。

Frost等人在“通过控制粘着骨细胞群来治疗骨质疏松”临床矫形外科学及相关研究143，227(1979)中公开了一种理论模型，提出通过先使用骨细胞活化剂，接着再用骨吸收抑制剂而使骨细胞的活化和代谢同步化，由此形成正常骨骼应该是可能的。