[发明专利]3，4-二苯基苯并二氢吡喃制备治疗或预防血管舒张的药物组合物的用途

说明书

               发明领域

本发明涉及通式I的化合物对患有例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的患者舒张血管的治疗及其预防的用途。本发明也包括了含有该化合物的药物组合物和使用该化合物及其药物组合物的方法。

                发明背景

舒张血管药用于包括最重要的症状是心绞痛的组织局部缺血的几种症状。动脉粥样硬化也包括在心绞痛的多数情况中。近年来，许多研究已经揭示了雌激素对心血管系统的作用。动物试验(Haarbo J等，J ClinInvest 1991；87：1294-1297)和人的流行病学研究(PEPI试验，JAMA 1995；273：199-208)已经证实了雌激素具有抗致动脉粥样硬化的特性并且已经推测发现女性比男性心血管发病率和死亡率下降35到50，原因就是具有产生雌激素的完整的卵巢功能。也有迹象表明雌激素具有舒张血管的特性，至少在药理剂量试验系统给药时是这样。因此雌激素和雌激素刺激受体可能具有包括对组织局部缺血的病理机理协同作用的双向机理。

最近的研究(Writing group for the PEPI trial，JAMA273：199，1995)证实雌激素单独或与乙酸甲羟孕酮或微粉化孕酮一起口服给药对发展心血管疾病的危险具有有益的作用。但是，也已知用雌激素长期治疗后增加了这些区域恶性肿瘤的发生率从而对子宫内膜和乳房组织具有不利作用。

因此，需要新化合物，这种化合物具有雌激素的有益的血管舒张作用，但是却对再生组织不诱发显著的作用。

星克罗曼(Centchroman)是一种已知抗雌激素活性的非甾体化合物。在印度将其用作口服避孕药(例如，参见，Salman等，美国专利申请号4,447,622；Singh等，Acta Endocrinal(Copenh)126(1992)，444-450；Grubb，Curr Opin Obstet Gynecol 3(1991)，491-495；Sankaran等，Contraception 9(1974)，279-289；印度专利申请号129187)。人们也已经研究发现星克罗曼作为治疗继发性乳腺癌的抗肿瘤剂(Misra等，Int JCancer 43(1989)，781-783)。最近，人们已发现星克罗曼的外消旋盐作为一种降低胆固醇的药物的潜力，它是通过血浆浓度的显著降低所表现的(S.D.Bain等，J Min Bon Res 9(1994)，S394)。

美国专利5,280,040描述了使用3，4-二芳基苯并二氢吡喃及其药学上可接受的盐降低骨损失的方法和药物组合物。

本发明的一个目的就是提供能够有效用于例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张治疗或预防的化合物。

              发明的概述

令人惊奇地发现如权利要求1所述的通式I的化合物能够用于例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张治疗或预防。

              发明的详细描述

本发明部分基于这样的发现，即代表性的3，4-二芳基苯并二氢吡喃、星克罗曼(3，4-反式-2，2-二甲基-3-苯基-4-〔4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基〕-7-甲氧基苯并二氢吡喃)是一种首先对鼠的例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的血管舒张药。星克罗曼是一种外消旋混合物。这些动物模型一般被认为是例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的模型。这样这些数据表明式I3，4-二芳基苯并二氢吡喃可用作例如大脑局部缺血、心绞痛或Raynaud综合症的治疗或预防剂。上述说明涉及到了包括象人这样的灵长目动物的哺乳动物。