[发明专利]新的法呢基转移酶抑制剂、其制法及其药物组合物

说明书

本发明涉及通式(I)所示新型法呢基转移酶抑制剂、其可能的盐类、其制备方法和含有它们的药物组合物。

对法呢基转移酶的抑制作用以及因此而产生的对蛋白质Ras的法呢基化反应的抑制作用会阻止突变蛋白质Ras将正常细胞转变为癌细胞。

基因Ras的C-末端序列包含图案“CAAX”或“Cys-Aaa₁-Aaa₂-Xaa”，其中Aaa代表脂族氨基酸，Xaa代表任何一种氨基酸。

众所周知，具有CAAX序列的四肽能够抑制蛋白质Ras的法呢基化。例如，PCT WO91/16340与EP0461869描述了法呢基转移酶的肽抑制剂Cys-Aaa₁-Aaa₂-Xaa，它们特别地是以在约10^-6或10^-7M浓度下呈现其抑制活性的肽Cys-Val-Leu-Ser，Cys-Val-Ile-Met与Cys-Val-Val-Met为代表的。

业已发现，作为本发明的主题，通式(I)所示的肽在约10^-8或10^-9M的浓度下表现出抑制活性(IC₅₀)。在通式(I)中，R₁代表通式Y-S-A₁-所示基团，其中Y代表氢原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基，A₁代表直链或支链C_1-4亚烷基，在基团＞C(X₁)(Y₁)的α位可视需要而定被下列基团取代：其中直链或支链烷基或链烷酰基部分含1-6个碳原子，X₁和Y₁分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R₁′代表氢原子或C_1-6直链或支链烷基，X代表氧原子或硫原子，R₂代表可视具体情况而定被羟基、C_1-4烷氧基、巯基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷基亚磺酰基或C_1-4烷基磺酰基取代的C_1-6直链或支链烷基、链烯基或炔基，当R₂代表被羟基取代的烷基时，R₂可以与α位羧基形成内酯，R₂′代表氢原子或C_1-6直链或支链烷基，R代表氢原子或可被下列基团取代的C_1-6烷基：C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫、C_1-4烷基亚磺酰、C_1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰、苯磺酰、C_1-4烷基氨基、其中每一个烷基均含1-4个碳原子的二烷基氨基，或者可被一个或多个选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基或链烷酰基的原子或基团取代的苯基，

更具体地，R₁代表式Y-S-A₁-所示基团，其中Y代表氢原子或赖氨酸或含多达20个碳原子的脂肪酸的其余部分，A₁代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X₁和Y₁各自代表氢原子或者连同与其相结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R₁′代表氢原子或甲基，X代表氧原子，R₂代表可被羟基、甲氧基、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的C_1-4烷基，R₂′代表氢原子或甲基，R代表氢原子或可被烷氧基取代的C_1-4烷基，或苯基。

进一步更具体地，R₁代表式Y-S-A₁-所示基团，其中Y代表氢原子，A₁代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X₁和Y₁分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R₁′代表氢原子，X代表氧原子，R₂代表可被羟基、甲氧基、巯基或甲硫基取代的甲基、乙基、丙基或丁基，R₂′代表氢原子，R₂代表氢原子或C_1-4烷基。