[发明专利]褪黑激素在治疗药物成瘾之患者中的应用

说明书

本发明涉及褪黑激素在制备用以治疗或预防对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性、或上瘾的征状，以及治疗多重药物成瘾之药品中的应用，还涉及用于此类治疗的药物组合物。

依赖苯并二氮通常发生于使用它们来诱发睡眠的失眠症患者，及于安眠药戒除过程中变得对苯并二氮类上瘾以缓和焦虑与惊厥的患者中。然而，习惯性服用苯并二氮类药物(而苯并二氮类药物通常具有长半衰期价值)可能因未知的机制诱发耐受性，其表现为剂量的无效增加。而且，于动物与人类中均观察到，常在猝然停止此等药物后发生的反弹或“戒除”现象会导致上瘾(Greenblatt，D.J.及Shader，R.I.，DrugMetab.Rev.，1978，8：13-28)。于1990年美国使用精神治疗医药的家族调查中，大约8％安眠药使用者自行增加其预先的剂量，其较先前于1979年的报告增加25％。斟酌该调查发现，2.6％美国人民服用苯并二氮类安眠药(比较于1979年为2 4％)，而估计美国中发生耐受性与依赖性的人数仅为560,000。此等数值不包括于医药或社会正常规范外的物质使用以及多重药物滥用。尚未报导于发生对苯并二氮安眠药依赖的病患中，在有效改变治疗后有快速戒除的方法，而且此问题在麻醉药物成瘾者的复健与复原上也是一大障碍。

已知褪黑激素(为一种于夜晚时由松果腺产生的吲哚衍生的激素)在参与周期性睡眠-唤醒循环中及调节睡眠方面扮演主要的角色。亦有某些证据显示褪黑激素可增加苯并二氮的功效，参见，例如，Cardinali，D.P.等人，Adv.Biochem.Psychopharm，1986，42：155-164；Acuna Castroviejo，D.等人，J.PinealRes.，1986，3：101-102；及Niles，L.P.等人，J.Neural Transm.70：117-124。另外，褪黑激素于老鼠中可增加苯甲二氮类药物的解焦虑功效(Guardiola-Lemaitre，B.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，41，405-4080)。另一方面，已有人提出苯并二氮类药物(于某些种类，包括人类中)可增强对由GABA-诱发的褪黑激素合成与分泌之抑制作用(McIntyre，I.M等人，Biol.Psychiat.，1988，24：105-108)，以及于人类中血浆褪黑激素的夜间增加会受苯并二氮压制，而因此扰乱白天的褪黑激素周期性(Kabuto，M.等人，Endocr.Japon.，1986，33，405-414)。然而，已经观察得到，长期地以去甲羟基安定治疗，会改变兔脑中夜晚褪黑激素受体密度的日间变化，而此作用未在切除松果腺的动物中观察到(Anis，Y.等人，J.Neural Transm.，1992，89：155-166)。

本发明已令人惊异地发现褪黑激素同时与苯并二氮类药物一起服用可潜在地(1)使病患摆脱对此等药物的依赖、成瘾或耐受性，及(2)对于已经诊断为需要苯并二氮类药物的患者(而此等不希望的征状尚未发生)，预防此等征状的发生。现有技术的描述

EP-A-513702描述了在苯并二氮类药物存在时褪黑激素及其衍生物在治疗睡眠紊乱以及预麻醉(pre-anaesthetic)医疗中的应用。该文献阐述到，苯并二氮类药物由此可以相对低的剂量给药，而且这可避免高剂量或长时间服用苯并二氮类药物产生的一些作用(睡眠节奏的变化，回弹作用以及耐受性的发展)。该文献并未暗示在用于所述目的时褪黑激素或其衍生物的剂量可以低于10mg，而且也未暗示到褪黑激素在患者已经对苯并二氮类药物产生依赖性、耐受性或成瘾时仍是有用的。

EP-A-518468描述了一种药物控释组合物，简单地讲，该组合物根据模拟具有内源性褪黑激素轮廓之人类的血浆中的轮廓来释放褪黑激素。该组合物可包括褪黑激素受体轮廓调节剂如去甲羟基安定，而且可用于治疗与褪黑激素缺乏或异常有关的病症，如婴儿的猝死症和偏头痛。该文献没有暗示褪黑激素在防止或治疗对苯并二氮类药物成瘾中的应用。

DIALOG File Supplier PHIND.AN 00302794，13-03-92报道吲哚-3-丙酮酸(IPA)在戒除苯并二氮类药物时可增加失眠患者的睡眠时间，而且IPA对睡眠的作用主要是通过增加松果腺中的褪黑激素的量来达到的。该文献没有暗示褪黑激素在防止或治疗对苯并二氮类药物成瘾中的应用。

发明的叙述