[发明专利]咪唑衍生物及其药学组合物

说明书

技术领域

本发明涉及具有抑制甾类17-20裂解酶作用，可用作医药的新型咪唑衍生物，尤其涉及具有咔唑或芴的新型咪唑衍生物或其盐。

背景技术

已知在生物体内由胆固醇生成雄性激素的生物合成途径中，其最终阶段有称为甾类17-20裂解酶的酶参与。甾类17-20裂解酶以由胆固醇生成的、17β位具有碳取代基的17α-羟基孕甾烯醇酮和17α-羟基黄体酮为底物，将它们的17位碳与碳取代基的20位碳之间的键切断，分别生成脱氢表雄酮和雄烯二酮。因此，通过抑制甾类17-20裂解酶的酶活性，可抑制雄性激素的生成和以雄性激素为底物而合成的雌激素的生成，从而可预防和治疗雄性激素和雌激素作为恶化因子参与的诸疾病。雄性激素和雌激素作为恶化因子参与的疾病的例子包括前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、乳癌、乳腺癌、乳腺症、子宫肌瘤和子宫内膜症等。

另一方面，业已十分明确，降低血清中的雄性激素量对治疗前列腺癌等各种疾病有用，在临床实践中，使用睾丸切除术、LH-RH促效剂或雄性激素拮抗剂。但取出睾丸在心理上难以接受，LH-RH促效剂不仅不能阻断来自性腺以外的雄性激素，而且，还发现由促效剂拮抗作用引起的一过性病情加剧现象。而雄性激素拮抗剂，则近年来发现，由于雄性激素受体的突变，其效果减弱。因此，已有人提出阻断雄性激素对受体的作用(总雄性激素阻断剂)，并已尝试合用LH-RH促效剂和雄性激素拮抗剂。

抑制甾类17-20裂解酶的化合物从其作用考虑，被认为是可强有力地阻断雄性激素的作用的总雄性激素阻断剂，有望用于前列腺癌等的治疗。此外，由于甾类17-20裂解酶抑制剂可抑制雄性激素的生成，因此，在前列腺肥大症中，与仅阻断雄性激素的治疗剂相比，是更有效的治疗剂，且有望成为副作用更少的药剂。

迄今，作为甾类17-20裂解酶抑制剂，已有甾类和非甾类化合物被合成。已知的非甾类的甾类17-20裂解酶抑制剂的例子有日本专利公开公报1989年第85975号记载的取代的苯并咪唑基和咪唑基通过次甲基或亚甲基结合的(1H-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑衍生物。

此外，国际专利公开公报WO94/27989号揭示，被吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或〔1，2，4〕三唑-1-基甲基取代的咔唑衍生物具有抑制甾类17-20裂解酶的作用。但这些化合物的甾类17-20裂解酶抑制活性仍不够充分。

还有，本发明者在先前提交的国际专利申请WO95/04723中报告，下述通式(A)表示的咪唑基烷基胺衍生物具有抑制甾类17-20裂解酶的活性。在该通式(A)中，R²表示“取代的或非取代的苯基、具有稠合苯环的取代的或非取代的二环或三环烃基、或具有以氧原子和/或硫原子和/或氮原子为杂原子的稠环和稠合杂环的取代的或非取代的二环或三环稠合杂环基”，具体例子有咔唑基和芴基。然而，这些化合物虽在体外显示良好的甾类17-20裂解酶抑制活性，但在体内的药理效果仍不充分。

如上所述，虽然已进行了各种研究，但现在，开发优异的甾类17-20裂解酶抑制剂仍是医药上重要的课题。

发明的公开

本发明者进行了深入的研究，结果发现，咪唑环与咔唑环或芴环通过低级烷撑结合的下述通式(I)表示的咪唑衍生物或其盐不仅在体外具有优异的甾类17-20裂解酶抑制活性，而且在体内也具有优异的甾类17-20裂解酶抑制活性，由此完成了本发明。

即，本发明是下述通式(I)表示的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物。(式中符号的定义如下：  A：未取代的或被羟基、芳基、低级烷叉或氧代(＝O)取代的低级烷撑  X：亚甲基或式-NR²-表示的基团  R¹：氢原子、低级烷基或芳烷基  R²：氢原子或低级烷基)

在本发明的化合物(I)中，优选以A通过咪唑环的4位或5位结合为特征的化合物、其盐、其水合物或其溶剂化物；更优选以A通过的2位或3位结合为特征的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；

A表示未取代的或被芳基或低级烷叉取代的低级烷撑的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；

尤其优选A表示未取代的或被低级烷叉取代的低级烷撑的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；

X为式NR²表示的基团的咪唑衍生物、其盐、其水合物或其溶剂化物；

最优选2-〔1-(1H-咪唑-4-基)乙基〕-9H-咔唑、其盐、其水合物或其溶剂化物；