[发明专利]制备2－羟吲哚和N－羟基－2－羟吲哚的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚的方法。2-羟吲哚通称为2-氧代二氢吲哚和吲哚-2(3H)-酮，这里所用的羟吲哚是指2-羟吲哚。更具体地讲，本发明涉及通过还原2-硝基芳基丙二酸二酯还原制备2-羟吲哚和N-羟基-2-羟吲哚。还涉及从2-卤代硝基芳烃制备2-硝基芳基丙二酸二酯，然后还原制备2-羟吲哚或N-羟基-2-羟吲哚。

2-羟吲哚是有价值的药物制剂和/或用于制备药物制剂的中间体，药物制剂包括止痛剂和抗炎剂(U.S.专利No.4,721,712)，抗焦虑剂(U.S.专利No.3,882,236)，和诱导睡眠剂(U.S.专利No.4,160,032)。N-羟基-2-羟吲哚用作制备特定的5-取代-2-羟吲哚的中间体(U.S.专利No.5,210,212)。

发明背景

Sundberg，吲哚化学(The Chemistry of the Indoles)；Academic，New York，1970，p.341和Sumpter，化学评论(Chem.Rev.)，vol.37(1945)，443给出了羟吲哚的合成和化学性质的概述。U.S.专利Nos.3,634,453；4,556,672；和4,569,942描述了2-羟吲哚的制备。羟吲哚可从还原靛红制备，例如使用沃尔夫-基施纳还原(Wolff-Kishner reduction)，首先使用水合肼，然后在醇中使用醇钠。(参见U.S.专利No.4,721,712的实施例)。此方法的缺点在于使用肼，且为了制备取代的羟吲哚，制备合适的取代的靛红，从而其可能性和难度使之受到限制。

Quallich等，合成，vol.1993(1993)，p.51概述了制备羟吲哚的方法。Quallich等指出，我们希望一种控制芳香环的区域化学的制备羟吲哚的一般合成方法，(在括弧中插入脚注)：“文献中许多合成羟吲哚的方法没有控制芳香取代的类型，因为它们是基于苯胺衍生物的分子内键的连接，而这不能有效地在两个可能的邻位之间进行区分。[引用了Sundberg和Sumpter的文件]。这些包括α-氯-N-乙酰苯胺的弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)烷基化[Abramovitch等，化学会志(J.Chem.Soc.)，vol.1954，p.1697]，Gassman环化氮杂锍盐[Gassman等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，vol.96(1974)，p.5508]，和热诱导的N-乙酰苯基酰肼的环化[Carlson等.，化学会志(J.Chem.Soc.)，vol.1965，p.5419；Endler等.，有机合成Vol.IV(1963)，657]。按照前述方法闭环得到的羟吲哚一般得到的都是混合物，除非起始物是对称的(对位取代)。另外，由于使用上述方法反应条件较剧烈对环的取代还有其它限制。对硝基苯的替代亲核取代[Mudryk等，合成，vol.1988，p.1007]和乙烯酮甲硅烷基乙缩醛的加成[Rajanbabu等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，vol.51(1986)，p.1704]被用于制备羟吲哚，但这些方法不能一直提供区域控制。一种对羟吲哚提供区域化学控制的方法是硝基甲苯的官能化作用(funtionalization)[Beckett等，四面体，vol 1968，6093]，但是，这些化合物缺少商业可得性是一种限制。也有人使用丙二酸酯取代硝基苯的三氟甲磺酸酯[Atkinson等，四面体通讯，vol 1979，2857]或溴化物[Walsh等，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，vol 27(1984).p.1379]，尽管这些路线的机理还不被人知。

Quallich等公开了从2-卤代硝基苯三步反应制备羟吲哚。在第一步中，将2-卤代硝基苯与丙二酸二酯阴离子反应(通过氢化钠由丙二酸二酯生成)制备，酸化后，2-硝基苯基丙二酸二酯，将其分离。在第二步中，2-硝基苯基丙二酸二酯用1当量水和2当量氯化锂在二甲基亚砜中处理，进行Krapcho水解和一个酯基的脱羧，得到2-硝基苯基乙酸酯，将其分离。在第三步中，用4摩尔比的单质铁粉在乙酸中100℃将2-硝基苯基乙酸酯的硝基还原，分离后得到羟吲哚。此方法的缺点是步骤多，中间体需要以纯固体的形式分离出来，且累积的产率很低。例如，从相应的取代的2-氯苯得到的5-氯-2-羟吲哚，6-氯-2-羟吲哚，和6-甲氧-2-羟吲哚的从各步产率计算得到的总的摩尔产率，分别是31％，49％，和16％。另一个缺点是产生实质上浪费的趋势，包括多化学计量铁的浪费。