[发明专利]制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂中间体的方法

说明书

                         发明背景

很多含羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的逆转录病毒蛋白酶的合成包括制备一种关键的手性胺中间体。这种关键的手性胺的合成需要由例如L-苯丙氨酸等手性氨基酸出发进行多步合成。关键的手性胺中间体可以通过中间体氨基氯代甲基酮的非对映选择性还原或手性环氧化物的胺开环来制备。本发明涉及一种成本效果好的得到对映体、非对映体和化学上纯的手性胺中间体的方法。此方法适用于大规模(几千克级)生产。

Roberts等(科学，248，358(1990))，Krohn等(医学化学杂志，344，3340(1991))和Getman等(医学化学杂志，346，288(1993))公开了含有羟乙基胺或羟乙基脲电子等排物的蛋白酶抑制剂的合成，其中包括将由氨基酸出发经多步合成形成的一种环氧化物开环。这些方法的步骤还涉及重氮甲烷以及将一种氨基氯甲基酮中间体还原成氨基醇，然后形成环氧化物。这些合成的总产率低，而且易爆的重氮甲烷的使用进一步妨碍了这些方法在商业上被接受。

Tinker等(美国专利4,268,688)公开了一种不对称醛化的催化方法，用于由不饱和烯烃制备旋光活性的醛类。类似地，Reetz等(美国专利4,990,669)公开了旋光活性的α-氨基醛的形成，其步骤是用氢化锂铝将α-氨基羧酸或其酯还原，随后用二甲基亚砜/草酰氯或三氧化铬/吡啶将所形成的被保护的β氨基醇氧化。或者是，被保护的α-氨基羧酸或其酯可以用氢化二异丁基铝还原，形成被保护的氨基醛。

Reetz等(四面体快报，30，5425(1989))公开了硫内鎓盐和砷内鎓盐的使用及它们与被保护的α-氨基醛生成氨基烷基环氧化物的反应。这一方法的问题是要使用极毒的砷鎓化合物或是使用氢化钠和二甲基亚砜(DMSO)的组合，后者在大量使用时极其危险。氢化钠与二甲基亚砜是不相容的(Sax，N.I.，“工业物质的危险性质”，第6版，Van Nostrand Reinhold公司，1984，p433)。曾报道过氢化钠与过量的DMSO反应发生剧烈的爆炸(“活泼的化学危险品手册”，第3版，Butlerworth，1985p295)。

Matteson等(合成快报，1991，631)报道了外消旋的醛与氯甲基锂或溴甲基锂的加成。J.Ng等(WO 93/23388和PCT/US94/12201，二者均在本文中全文引用作为参考)公开了可用来制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂的手性环氧化物、手性氰醇、手性胺及其它手性中间体的制备方法。

已使用上述方法或其变型制备了各种酶抑制剂，例如肾素抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。例如，欧洲专利468641、223437、389898和美国专利4,599,198叙述了含羟乙基胺电子等排物的肾素抑制剂的制备。美国专利5,157,041、WO 94/04492和92/08701(它们均在本文中全文引用作为参考)介绍了含羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的制备。

                    发明概述

人类免疫缺陷病毒(HIV)是熟知的人类免疫缺陷综合症(艾滋病)的病原体，它编码三种酶，包括属于天冬氨酸蛋白酶家族的已经充分了解的蛋白酶-HIV蛋白酶。抑制这种酶被认为是一种有希望的治疗艾滋病的方法。一种可能的设计抑制剂的策略涉及向抑制剂中引入羟基乙烯过渡态类似物。采用了羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺电子等排物的抑制剂已发现是高度有效的HIV蛋白酶抑制剂。尽管这些化合物具有潜在的临床重要性，但是由于手性中心数目多，这些化合物的合成困难而且昂贵。需要大规模(几千克级)制备这些抑制剂的有效的方法，以便进行开发、临床研究和成本效益高的药物制备。

本发明涉及中间体的合成，这些中间体容易适用于手性羟乙基胺、羟乙基脲或羟乙基磺酰胺等逆转录病毒蛋白酶、肾素或其它天冬酰蛋白酶抑制剂的大规模制备。具体地说，该方法包括将所要的手性胺中间体的一种盐沉淀、结晶或重结晶。

                         发明详述