[发明专利]三环加压素拮抗剂

说明书

                        发明领域

本发明涉及新的三环非肽加压素拮抗剂，该拮抗剂用于治疗需要降低加压素水平的疾病如用于治疗充血性心力衰竭、过剩的肾水重吸收的疾病，和用于治疗增加血管阻力和冠状血管收缩的疾病。

                        发明背景

在对于由大脑渗压感受器察觉到的血浆克分子渗透压浓度的增加或者对于由低压体积感受器和动脉压力感受器感觉的血容量减少和血压降低的应答中，垂体后叶释放出加压素。该激素通过两种清楚定义的亚型(血管V₁和肾上皮V₂受体)发挥作用。加压素诱导的抗多尿作用是由肾上皮V₂受体调节的，可帮助维持正常血浆克分子渗透压浓度、血容量和血压。

加压素与外周阻力增加造成的某些充血性心力衰竭有关，V₁拮抗剂可以降低系统血管阻力，增加心脏输出和防止加压素诱导的冠状血管收缩。因此，在加压素诱导总的外周阻力增加和改变局部血液流通的情况下，V₁拮抗剂可以是治疗剂。V₁拮抗剂可以降低血压，即诱导低血压作用，因此，在治疗学中，用于治疗某些类型的高血压。

V₂受体的阻断可用于治疗以过剩的肾游离水重吸收为特征的疾病。通过下丘脑释放的加压素(抗利尿激素)调节抗多尿，该加压素是与肾集合小管细胞特异性受体结合的。这种结合刺激腺嘌呤核苷酰基(adenylyl)环酶(cyclase)并促使cAMP调节水微粒结合到这些细胞的腔表面，V₂拮抗剂可以排除充血性心力衰竭，肝硬变，肾炎综合症，中枢神经系统损伤，肺病和低钠血中的液体潴留。

加压素水平的升高通常发生在患有慢性心脏病老人的充血性心力衰竭中，在患有低钠血充血性心力衰竭和加压素水平升高的病人中，V₂拮抗剂可以通过抗利尿激素的拮抗作用有益于促进游离水的排泄。基于激素的生化和药理作用，在治疗学中，加压素的拮抗剂有希望用于治疗和/或预防高血压，心肌能不全，冠心血管痉挛，心脏局部缺血，肾血管痉挛，肝硬变，充血性心力衰竭，肾炎综合症，脑水肿，大脑缺血，大脑出血性休克，出血性血栓形成，和水潴留的异常状态。

下列现有技术参考文献描述了肽加压素拮抗剂：M.Manning等.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manning等.，＝，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，USP5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.P5,055,448(1991)；F.E.Ali，USP 4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo等.，Drug News and Perspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等报道了有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，该拮抗剂还显示与V1和V2受体结合时微弱的加压素拮抗剂活性。肽加压素拮抗剂无口服活性，并且，这些肽中许多都不是选择性拮抗剂，因为它们还显示出部分激动剂活性。

非肽加压素拮抗剂已于近期公开，Y.Yamamura等.，Science，252，579(1991)；Y.Yamamura等.，Br.J.Pharmacol，105，787(1992)；Ogawa等.，(Otsuka Pharm Co.，LTD)EP 0514667-A1；EPO 382185-A2；WO 9105549和U.S.P 5,258,510；WO 9404525 YamancuchiPharm.Co.Ltd.，WO 9420473；WO 9412476；WO 9414796；FujisawaCo.LTD.，Ep 620216-A1 Ogawa等，(Otsuka Pharm.Co.)EP 470514A公开了喹诺酮衍生物和含有它的药物组合物。由Merck and Co.；M.G.Bock和P.D.Willams，EP 0533242A；M.G.Bock等.，EP 0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP 0533240A；K.Gilbert等.，EP0533243A.公开了非肽催产素和加压素拮抗剂。