[发明专利]2－甲基－噻吩并－苯并二氮杂口服制剂

说明书

本发明提供改进的特别适于药用的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2，3-b〕〔1，5〕苯并二氮杂(下文中称为奥氮平(Olanzapine))片剂，和其制备方法。

奥氮平在精神病的治疗中极具前景并且正被广泛地用于此目的。奥氮平的某些片剂是已知的，如美国专利5,229,3 82中所述。但是，由于奥氮平的湿敏性，亚稳性，现有的奥氮平片剂不合需要的变色倾向，和奥氮平的意想不到的有效性，需要改进其口服制剂。

本申请要求的发明提供特别适于药用的奥氮平固体口服制剂，该制剂包括将奥氮平与填充剂、粘合剂、崩解剂、为满足脆性的干粘合剂，和润滑剂直接混合而成；其中固体口服制剂可以用选自下列的聚合物包衣：羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸异丁烯酸二甲氨基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物，甲基纤维素，和乙基纤维素。

特别优选的聚合物包衣不含有聚乙二醇。

本发明提供特别适于药用的，稳定的固体口服奥氮平制剂的制备方法，该制剂具有选自下列的聚合物包衣：羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸异丁烯酸二甲氨基乙酯(dimethylaminoethylmethacrylatemethylacrylate acid ester)共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯(ethylacrylate-methylmethacrylate)共聚物，甲基纤维素；和乙基纤维素。该制剂的制备方法包括使用具有流床干燥的高速剪切湿法成粒法。

奥氮平，在用于治疗精神病患者方面显示很有前途的活性的有效化合物，具有亚稳性倾向，发生药用不合需要的变色作用，因此需要小心确保其已制成的固体制剂的均一性。

申请人已经发现当奥氮平与某些赋形剂包括粉状配料接触时会发生不合需要的变色作用。而且，变色作用会因周围空气状况，高温和潮湿环境而加重。

虽然变色现象不会导致相关物质总量的增加，但是褐变和斑点的出现一般被认为不具药用商业意义了。而且，当给精神病患者服用片剂量，脱色便成为特别的干扰，因为患者特别容易受其药品外观变化的干扰。

申请人已经发现用选自下列的聚合物包衣的固体口服制剂：羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、异丁烯酸异丁烯酸二甲氨基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物，甲基纤维素和乙基纤维素，用这些聚合物包衣和内包衣可得到均一的物理性能稳定的并能有效阻止不合需要的变色现象的制剂。特别优选的剂型是片剂；而且，颗粒剂等等也能满足要求。

最优选的聚合物包衣是羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素。特别优选的聚合物包衣是羟丙甲基纤维素。

特别优选的制剂含有最稳定的无水形式的奥氮平，此处是指形式II；其它形式的奥氮平也可以。形式II(奥氮平)具有典型的由下列面间距代表的粉末X-射线衍射图谱：

                   d

                 10.2689

                   8.577

                  7.4721

                   7.125

                  6.1459

                   6.071

                  5.4849  

                  5.2181

                  5.1251

                  4.9874

                  4.7665

                  4.7158

                  4.4787

                  4.3307

                  4.2294

                   4.141

                  3.9873

                   d

                   3.7206

                   3.5645

                   3.5366