[发明专利]有治疗作用的二环异硫脲衍生物

说明书

本发明涉及新的化合物及它们的制备方法，也涉及含有该化合物的组合物和它们作为神经保护剂的用途。

以前已描述过硫脲和异硫脲衍生物的各种治疗用途。WO94/12165(Wellcome)叙述了简单的异硫脲衍生物尤其在系统低血压，脓毒性休克和炎症中的治疗用途；WO95/09619(Wellcome)(在申请优先权日之后发表)描述了取代的脲和异硫脲衍生物在大脑局部缺血治疗中的用途；英国专利1178242(Wellcome)公布了二异硫脲有抗炎活性；EP411615(Warner Lambert)公布了硫脲衍生物对智力低下综合征有治疗用途；EP392802(Beecham)公布了硫脲衍生物用于治疗支气管，脑血管或神经元疾病。

异硫脲衍生物在胍衍生物的制备中也是所熟知的化学中间体〔参见美国专利4,211,867(McNeil研究所)和《合成》(Synthesis)(1988)6.460-466(Rasmussen)，它公开了4-二甲氨基苯基脲基硫代酸甲酯和美国专利5,223,498(Boots)〕。

作为结核菌抑制剂用的N-烷氧苯基N′-喹啉基-硫脲衍生物公开于DE-B-1157626(Hoechst)。

国际专利申请WO95/05363(Fisons)(在申请优先权日后发表)公开了特别是表明对神经变性疾病有治疗作用的N-苯基脒衍生物。

我们现已发现一组新的有用的异硫脲衍生物。

按本发明，它提供了式I化合物和其药学上适用的盐，其中D代表C_1-6烷基T代表由-(CH₂)_m-NXY取代的C_3-5饱和或不饱和的亚烷基链；由-(CH₂)_m-NXY取代的-O-(CH₂)₂-NH；或-U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b-；U代表NH，O或CH₂；a和b，两者可以是相同或不同，代表0-3的整数，其中给定的a+b在1-3内；X和Y，两者可以相同或不同，每一个代表氢、C_1-6烷基，或-(CH₂)_nQ基团，或者NXY一起代表哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或四氢异喹啉基；Q代表苯基或由选自C_1-6的烷基、C_1-6的烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基中的一个或更多取代基所取代的苯基；m和n独立地代表0～5的一个整数；

我们优选T代表-U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b-。我们更优选T代表-U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b-和U代表CH₂。我们特别优选T代表-U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b，U代表CH₂并且a和b每一个代表1。

我们优选D代表C_1-3烷基，具体是甲基或乙基，特别是乙基。

T代表-U-CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b-时，我们优选X代表氢，甲基或-CH₂Q基。

T代表由-(CH₂)_m-NXY取代的C_3-5饱和的或不饱和的亚烷基链或代表由-(CH₂)_m-NXY取代的-O-(CH₂)₂-NH-时，尽管X和Y都代表-CH₂Q基不是优选的我们优选X和Y独立地代表氢、甲基或-CH₂Q基。我们具体优选X和Y中之一代表氢或甲基而另一代表-CH₂Q基。

我们优选n代表1

我们优选Q代表苯基或由选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基、卤素、硝基和氰基取代基所取代的苯基。我们具体优选Q代表苯基或由C_1-6烷基或卤素取代的苯基。