[发明专利]新颖的有N-取代的硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯化合物及其制备方法

说明书

本发明背景

发明领域

本发明涉及衍生自2-苯基-1,3-丙二醇单氨基甲酸酯类的新颖的氨基甲酸酯化合物。本发明更具体地涉及用来治疗中枢神经系统疾病的3-N-取代硫代氨基甲酰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯。本发明也涉及所述物质的制备方法。

现有技术

氨基甲酸酯类可有效地用来控制中枢神经系统(以下简称CNS)疾病。特别如抗癫痛药和中枢活动肌松驰剂，如J.Am.Chem.Soc.,73,5779(1951)报道了2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯，J.Pharmacol.Exp.Ther.,104,229(1952)确定了它的药物活性。

美国专利2,884,444揭示了2-苯基-1,3-丙二醇二氨基甲酸酯，美国专利2,937,119揭示了异丙基丙氨酯。据发现这些氨基甲酸酯化合物是治疗CNS疾病的有效药物，特别可用作抗癫痫药和中枢活动肌松弛剂。

人们已持续地研究和开发氨基甲酸酯对CNS疾病的应用。

发明综述

对2-苯基-1,3-丙二醇单氨基甲酸酯衍生物的广泛研究的结果是本发明者发现引入硫代氨基甲酰基的氨基甲酸酯在药学上可有效地预防或治疗CNS疾病，如癫痫、脑中风和神经肌肉痛。

因此，本发明的主要目的是提供可有效地预防和治疗CNS疾病的新颖的N-取代硫代氨基甲酰基化合物。

本发明的另一个目的是提供新颖的N-取代硫代氨基甲酰基化合物的制备方法。

发明详述

本发明一个方面提供了在预防和治疗CNS疾病在药理学中很优秀的通式Ⅰ代表的新颖的氨基甲酸酯：其中R₁和R₂可相同或不同，各自选自氢、含1-8个碳原子的低级烷基和包括两个或两个以下直接不相连的氮或氧原子的5元-7元脂族环化合物，条件是R₁和R₂不可同时为氢，R₁和R₂碳原子的总数范围为1-16。

本发明的另一个方面提供了在预防和治疗CNS疾病药理学中很优秀的由通式Ⅰ’代表的新颖的氨基甲酸酯衍生物：其中R’₁是含1-8个碳原子的烷氧基羰基或含苯环的芳基。

根据本发明的方法，结构式Ⅰ化合物可如下制备：

使结构式Ⅱ代表的2-苯基-1,3-丙二醇单氨基甲酸酯：首先与氢化钠和二硫化碳在溶剂中反应。无需分离，用结构式Ⅳ代表的烷基碘处理反应溶液：

R₃I    [Ⅳ]其中R₃是含1-3个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基和丙基，优选的是甲基，以合成下列结构式Ⅲ代表的二硫代羧酸O-(3-氨基甲酰基氧基-2-苯基-丙基)酯S-烷基酯：其中R₃的定义同上。然后将该氨基甲酸酯与下列结构式Ⅴ代表的胺反应：HNR₁R₂    [Ⅴ]其中R₁和R₂可相同或不同，各自选自氢、含1-8个碳原子的低级烷基和包括两个或两个以下直接不相连的氮或氧原子的5元-7元脂族环化合物，条件是R₁和R₂不可同时为氢，R₁和R₂碳原子的总数范围为1-16，以得到下列结构式Ⅰ代表的3-N-取代的硫代氨基甲酰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯：其中R₁和R₂的定义同上。

该途径综述于下列反应流程：

更为详细的说明：将约0.1-3.0摩尔结构式Ⅱ化合物作为起始物质加入约1.0-2.0当量氢化钠和1.0-2.0当量二硫化碳中。该反应系统还含有约1.0-2.5当量烷基碘。在-10℃到30℃温度下进行从化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的反应。用于该反应的溶剂例子包括诸如二甲基甲酰胺的酰胺类，诸如二甲亚砜的亚砜类，和诸如乙醚和四氢呋喃的醚类，较好的是乙醚和四氢呋喃。从化合物Ⅲ中制备化合物Ⅰ时，以约1.0-5.0当量量加入胺。该反应宜在-10℃到30℃温度范围下在诸如四氢呋喃的醚溶剂中进行。

下列化合物仅供示例，是非限定性的，可通过上述方法合成。

下面是制备本发明化合物Ⅰ’的方法。

使结构式Ⅱ代表的化合物与下列结构式Ⅵ代表的异硫代氰酸酯在溶剂中反应：

R’₁NCS    [Ⅵ]