[发明专利]N－芳甲基氮丙啶和从它们开始制得的1,4,7,10－四氮杂环十二烷衍生物以及作为中间体的N－芳甲基乙醇胺磺酸酯的制备

说明书

本发明涉及一种制备N-芳甲基氮丙啶，尤其是N-苄基氮丙啶和N-二苯甲基氮丙啶的新方法以及这些氮丙啶的应用。

在核磁共振造影的领域内，现已有人提出使用多种环烯衍生物的镧系大环螯合剂。GdHP-DO3A(ProHance来自Squibb)和GdDOTA(Dotarem来自Guerbet)这两种试剂已商品化了。这些大环螯合剂与产生“对比”的顺磁金属离子结合形成非常稳定的螯合复合物，因此这些大环螯合剂是顺磁金属离子合适的载体，使它们能进行合适的生物分布和代谢消除。

在大环螯合剂的制备中，环烯本身(1，4，7，10-四氮杂环十二烷)是一个关键的且比较昂贵的中间体。

环烯的四氮杂大环化合物能通过多条合成路线来制备，例如通过二胺：二胺或三胺：单胺的环缩合作用(如Tweedle在EP-A-232751和EP-A-292689中描述的那样)。然而，在1968年，Hansen等报告说通过N-苄基氮丙啶的环四聚作用合成四苄基环烯可得到好的产率。

Hasen等在《杂环化学杂志》5：305(1968)中描述了这样一个反应，即把10g的N-苄基氮丙啶和0.05g的对甲苯磺酸(PTSA)一起溶于75ml，95％乙醇中，加热回流6小时。

Cornier等(在美国专利：A 3828023)和Ham[在《聚合胺和铵盐》(出版Goethels，Pergamon，1980)中的“氮丙啶的聚合作用”那一章里]证实了芳甲基氮丙啶的环四聚反应可以发生。Tsukube在J.Chem Soc.Perkin Trans I 1983，29-35中报告说，在Hasen(仝上)反应条件下，用酸催化使N-苄基氮丙啶进行环四聚反应可得高产率的四  N  苄基环烯。

芳甲基，如苄基，在有机合成中常用作保护基，而且这类保护基比较容易选择性脱除。由于四(氮芳甲基)环烯的环氮可以“脱保护”而产生环烯，因此N-芳甲基氮丙啶的四聚合反应提供了一条简单而又有效的大环螯合剂(在诊断造影中使用)的合成路线。

N-芳甲基氮丙啶原料的几种制备方法通过文献可了解到。Appel等在Chem.Ber.107：5-12(1994)中描述了N-苄基乙醇胺和三乙胺、CCl₄以及三苯基膦的反应：

(C₆H₅)₃P+CCl₄+N(C₂H₅)₃+C₆H₅CH₂NHCH₂CH₂OH→

Appel等报告了这个反应的收率为66％。然而用Aldrich提供的N-苄基乙醇胺来重复这个反应过程，所得产率仅为39-45％。如果采用额外的萃取步骤，并且粗提液在旋转蒸发之前和期间加入固体KOH，那么便能得到最好的结果。此外，Appel反应过程有一些严重的缺点，包括：(1)生成大量的副产物(C₆H₅)₃PO和HN(C₂H₅)₃Cl；(2)CCl₄物料价格愈来愈昂贵而且很难按照环保法令规定的要求来使用；(3)反应时间长达14小时，在环合反应期间温度必须控制在12℃，而且合成及后处理大约总共需要3天时间。

Pfister，在《合成化学》969-970(1984)中，描述了一釜法合成，即用N-苄基乙醇胺、三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯进行一步反应：

不过，该反应产率非常低，仅18％。

在1969年，Langlois等在《四面体化学》25：2085-2088(1969)中报告了从苄基胺开始的两步反应的合成方法：

然而，该反应产率同样也很低，为45％。

在美国专利-A-3855217中，Thill提出了N-苄基氮丙啶的合成方法，即用氮丙啶本身和苄基卤反应。Tsukube(仝上)报告了同样的反应路线。尽管报告的产率高，但用氮丙啶作为起始原料却令人极不满意。在《默克索引》(第十一版，第600页，1989)备注栏中写道：氮丙啶对眼睛、皮肤和粘膜有着强烈的刺激作用，是皮肤过敏剂。这个物质在OHSA.Fed.Reg.39，3757(1974)中被列为致癌剂。