[发明专利]喹唑啉衍生物

说明书

本发明涉及喹唑啉衍生物或其可药用盐，它们具有抗增生活性如抗癌活性并因此可在人或动物的治疗方法中应用。本发明也涉及生产所述喹唑啉衍生物的方法，涉及包含它们的药物组合物及其在生产药物中的应用，所述药物用于在温血动物如人中产生抗增生作用。

目前，很多治疗细胞增生性疾病如牛皮癣和癌的方法都应用抑制DNA合成的化合物。这些化合物通常具有细胞毒性，但它们对分化快的细胞如肿瘤细胞的毒性作用可能是有益的。其它不通过抑制DNA合成机理而发挥作用的抗增生剂方法具有选择性增强的作用。

近几年发现，细胞由于其DNA的某一部分转化为致癌基因，即当激活时，形成恶性肿瘤细胞的基因而可能变为癌性的(Bradshaw，诱变(Mutagenesis，)1986，1，91，)几种这样的致癌基因使得所产生的作为生长因子受体的肽增多。随后，生长因子受体复合物导致细胞增生作用加强。例如，已知几种致癌基因编码酪氨酸激酶并且某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等人，生物化学年度综述(Ann.Rev.Biochem)，1988，57，443：Larsen等人，医学化学年度报告(Ann.Reports in Med.Chem)1989，Chpt.13)。

受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的生化信号传递中是重要的。它们是跨跃细胞膜的较大的酶并且具有用于与生长因子如表皮生长因子(EGF)结合的细胞外结合区和作为蛋白质中酪氨酸磷酸化激酶的细胞内部分并因此影响细胞增生。基于结合到不同受体酪氨酸激酶上的生长因子的种类己知各种类型的受体酪氨酸激酶(Wilks.癌研究进展(Advances in Cancer Research)，1993，60，43-73)。该分类包括I类受体酪氨酸激酶，它包括EGF族受体酪氨酸激酶如EGF，TGFα，NEU，erbB，Xmrk，HER和Let23受体，II类受体酪氨酸激酶，它包括胰岛素族受体酪氨酸激酶如胰岛素，IGFI和胰岛素相关受体(IRR)受体，和III类受体酪氨酸激酶，它包括血小板衍生生长因子(PDGF)族受体酪氨酸激酶如PDGFα，PDGFβ和菌落刺激因子1(CSF1)受体。已知，I类激酶如EGF族受体酪氨酸激酶通常存在于常见的人类癌中，如乳腺癌(Sainsbury等人，英国癌杂志(Brit.J.Cancer)，1988，58，458；Guerin等人，癌症研究(Oncogene Res)，1988，3，21和Keijn等人，乳腺癌研究治疗(Breast Cancer Res，Treat.)，1994，29，73，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等人，英国癌杂志(Brit.J.Cancer)，1986，54，265；Reubi等人，国际癌研究(Int.J.Cancer)，1990，45，269；和Rusch等人，癌研究(CancerReseareh)，1993，53，2379)和肺磷状细胞癌(Hendler等人，癌细胞(Cancer Cell)，1989，7，347)，膀胱癌(Neal等人，柳叶刀(Lancet)，1985，366)食管癌(Mukaida等人，癌(Cancer)，1991，68，142)，胃肠癌如结肠、直肠或胃癌(Bolen等人，癌研究(Oncogene Res)，1987，1，149)，前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem.J.，1992，24，481)，白血病(Konaka等人，细胞(Cell)，1984，37，1035)和卵巢癌，支气管癌或胰腺癌(欧洲专利说明书0400586)。预计，利用其它人组织检测EGF族受体酪氨酸激酶将广泛用于其它癌如甲状腺癌和子宫癌中。也己知，在正常细胞中几乎检测不到EGF型酪氨酸激酶的活性，而在恶性细胞中经常可以发现(Hunter，细胞(Cell)，1987，50，823)。最近发现(W J Gullick，英国医学公报(Brit.Med.Bull.1991，47，87))，在很多人类肿瘤如脑，肺，磷状细胞，膀胱，胃，乳腺，头和颈，食管，妇科和甲状腺肿瘤中，具有酪氨酸激酶活性的EGF受体被过度表达。