[发明专利]多氮杂环烷化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的多氮杂环烷化合物，它们的制备方法及它们在制备大环螯合剂方面的用途。

发明背景

在诊断医学造影领域中，顺磁性金属离子的配合物广泛用作造影剂。镧系金属离子，特别是Gd(III)和Dy(III)是最有效的MR造影增强剂并能保证适当的生物学分布和造影后的生物学排除，它们以具有极高稳定常数的螯合配合物形式给药。使用的某些螯合剂具有直链多胺结构(例如DTPA，如Schering’s GdDTPA product Magnevist和DTPABMA，如Nycomed Imaging’s  GdDTPA-BMA product Omniscan)，另一些具有大环多胺结构，例如DOTA，如Guerbet’s GdDOTA productDotarem和HP-DO3A，如Sqmbb’s  GdHP-DO3A productProHance。

DOTA和HP-DO3A中的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Cyclen，译为环胺烷)的多胺骨架构成了特别稳定的镧系螯合大环螯合剂的基础，其中三或四个环氮原子带有可离解的金属配位基例如羧基或磷酸基。侧基，因为感兴趣的镧系离子通常是三价的，使携带了上述三个酸基的环胺烷螯合剂能够产生电中性的或者非离子的螯合络合物，这一点是很重要的，因为造影剂组合物的各种副作用是和高渗透性有关的，而非离子型造影剂对组合物的总重量渗克分子浓度有较低的影响。

最近，Schering和Mycomed Salutar提出各种“二聚的”大环螯合物，即两个环胺烷的环通过环氮原子之间的桥连接起来。在这些螯合剂中的其它环氮原子通常带有金属配位酸基，所以得到的配合物携带两个金属离子，但整个仍是电中性的。

环胺烷在制备上述大环螯合剂中是关键的中间体，这种螯合剂在大环形成后环氮原子适当地被取代。

例如，我们可以使环胺烷和溴代乙酸或其叔丁基酯反应得到DOTA(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N-四乙酸)，在后者情况(用酯)下，随后还要进行酯裂解反应。

然而需要一个环氮原子带有和其它三个氮原子不同的取代基时，由于得到不需要的N-取代产物，因而使用环胺烷将使产率降低。解决这一问题的一个方法是在取代三个其余的氮之前，先生成单取代的环胺烷；另一方法是用单取代环胺烷作原料，后者例如是通过缩合三胺和单胺得到的，上述两种胺试剂之一应带有取代基(例如，Dischino等人的“N-单取代环胺烷的合成”，Inorg Chem.30：1265(1991)；Pilchowski等人(Tetrabedzon)41：1956(1981)及Tweedle等人，EP-A-232751和EP-A-292689)。

本发明是根据这一发现通过本身是新化合物的N，N′，N″-三苄基环胺烷制备含有三酸基取代的环胺烷螯合剂的直接的和灵活的方法。

发明概要

一方面本发明提供式I的三苄基环胺烷化合物：(其中，R是氢，或任选地被羟基、烷氧基或芳基取代的C_1-12的烷基，或者R是含有被N，S，O或P间隔的C_2-25亚烷基链的两亲性芳烷基，例如多亚烷基氧链，或者R是连接第二个三苄基环胺烷的桥，其条件是R不是苄基；X是CHR₁、或者当R是氢时，两个X基团各可以表示CO基团；R₁是氢，任选地被羟基、烷氧基或羧基取代的C_1-6烷基，或是在烷基部分有1-6个碳原子，在芳基部分任选地被烷基、烷氧基、羟基或异氰酸酯基取代的芳烷基)。发明的详细说明

在式I中，除另有说明外，任何烷基或亚烷基通常含有1-12个，任选1-6个碳原子，任何芳基优选为任选取代的苯基。