[发明专利]二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用

权利要求书

1.通式(I)的二环化合物：式中：相同的或彼此不同的X₁，X₂，X₃，X₄，X₅和X₆表示-NR′CO-或-CONR′-基，其中的R′是H或者C_1-3烷基；Y表示选自-NRCO-，-CONR-或-SS-的基团，其中的R是H或者C_1-3烷基；

在相同的或者彼此不同的R₁，R₂，R₃和R₄中，至少有一个是亲水性的而其余的则是疏水性的；可以是相同或不同的m和n分别是从1到4的整数。

2.按照权利要求1所述的化合物，其中的疏水基分别选自以下基团：a)对应于C_nH_2n+1的基团，式中n＝0，1-4；b)对应于C_nH_2n-U-W的直链或支链烷基，式中n＝1-4；U＝O，COO，CONH，S，且W＝具有1到15碳原子的烷基，芳基或者烷芳基c)(CH₂)_n-C₆H₃-A-B，式中：n＝0，1-3；相同的或者彼此不同的且位于任何邻，间或对位上的A和B表示H，卤素，OR，NHR，NR₂，CH₃，SR，这里的R是具有少于10个碳原子的烷基，芳基或者烷芳基；d)(CH₂)_n-C₆H₁₀R′，式中的n＝0，1-3而R′＝H，C_1-3烷基e)(CH₂)_n-杂环，式中：n＝0，1-3，而“杂环”一词则是指咪唑-2-基，吲哚-3-基，呋喃-3-基，吡啶-3-基，咪唑-3-基；f)-(CH₂)s-基，式中：S＝3，4，末端被OH取代或与芳基缩合，其与两个相邻的X_1-6基之一环化以产生脯氨酸，羟脯氨酸，八氢吲哚-2-羧酸，四氢异喹啉酸侧链；g)天然的疏水氨基酸侧链；h)天然的亲水氨基酸侧链，其经过适当的取代从而使其变成疏水性的；i)非天然的疏水氨基酸侧链，其选自：正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，环己基甘氨酸(Chg)，α-氨基-正-丁酸(Aba)，环己基丙氨酸(Cha)，氨基苯基丁酸(Pba)，在苯环的邻，间，对位上用一个或者多个基团单或者双取代的苯丙氨酸(该取代基如下：C_1-10烷基，C_1-10烷氧基，卤素)，β-2-噻吩丙氨酸，β-3-噻吩丙氨酸，β-2-呋喃丙氨酸，β-3-呋喃丙氨酸，β-2-吡啶丙氨酸，β-3-吡啶丙氨酸，β-4-吡啶丙氨酸，β-(1-萘基)丙氨酸，β-(2-萘基)丙氨酸，O-烷基化丝氨酸-苏氨酸-酪氨酸-衍生物，S-烷基半胱氨酸，S-烷基同型半胱氨酸，N-烷基赖氨酸，N-烷基鸟氨酸，N-烷基2，3二氨基丙酸。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中如(g)段的疏水氨基酸侧链是选自以下氨基酸的氨基酸的侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，组氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺。

4.根据权利要求2所述的化合物，其中如(h)段的经过合适的取代的亲水性氨基酸侧链是选自以下氨基酸的氨基酸的侧链：丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，叔-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸。

5.根据权利要求2所述的化合物，其中的亲水基团选自L-Q基，式中的L是化学键或者是直链的或支链的C_1-6烷基，而Q选自：i)羟基，胺基，胍，羧基，硫酸根，膦酸根，磷酸根；ii)含有一个或者多个羟基，胺基，胍，羧基，硫酸根，磷酸根的线性，分枝或者环状C_1-6烷基链；iii)用羟基，氨基，胍，羧基，硫酸根，磷酸根在邻，间，对位上进行单，双或者三取代的芳香基；iv)一个M，OM，CONHM，NHCOM基团，其中的M是亲水基；v)按照i)-iv)点的亲水基团，其用生物水解的、改变亲水基团的基团来保护。