[发明专利]二环速激肽拮抗剂,其制备和在药物组合物中的应用

说明书

本发明的领域

本发明涉及在药物组合物中用作速激肽拮抗剂的新的二环化合物，以及含有该二环化合物的药物组合物。

本发明的背景

速激肽的NK₂受体在哺乳动物的外周神经系统中广泛地表达。选择性刺激该NK₂受体而产生的效应之一是收缩平滑肌。因此，可以认为NK₂受体拮抗剂可以在任何由速激肽释放所引发的相应疾病的病理状态下作为控制平滑肌收缩过度的因子。尤其可以认为，哮喘的支气管痉挛部分，咳嗽，肺兴奋以及膀胱炎感染期间的膀胱和输尿管的局部痉挛以及肾绞痛是给药NK₂受体拮抗剂会有效的疾病(A.L.Magnan等人，“神经肽”(Neuropeptides)，1993，24，199)。在文献中，作为该速激肽，尤其是神经激肽A的拮抗剂的化合物是众所周知的。在这些化合物中，环状化合物(B.J.Williams等人，“药物化学杂志”(J.Med.Chem)，1993，36，2)尤其重要。亲脂性已确定为对此类化合物的基本要求以便使其对一系列环状拟肽(L.Quartara等人，药物化学杂志，1994，27)尤其是二环六肽(WO/93/21227)的速激肽NK₂受体具有强烈的拮抗剂活性。已经意外地发现：和不含任何亲水基团的相应化合物相比，那些结构类似于上述的但又至少存在一个亲水基团的化合物不仅在体外试验中保持其高度的亲和性，而且在体内试验中基团的相应化合物相比也增加了药理活性。

如果考虑到类似于速激肽的具有拮抗剂活性的单环肽的情况则更意外，其在将亲水基引入该环结构上时没有表现出任何药理活性的增加[“国际肽蛋白研究杂志”(Int.J.Protein Res.)(1984)，44：2，105-111]。

概述

本发明涉及通式(I)的新化合物：式中：

可以是相同的或者彼此不同的X₁，X₂，X₃，X₄，X₅，和X₆表示-NR′CO-或者-CONR′-基，其中的R′是H或者C_1-3烷基；Y表示选自-NRCO-，-CONR-，或-SS-的基团，其中的R是H或者C_1-3烷基；

而可以是相同的或者彼此不同的R₁，R₂，R₃和R₄基中至少有一个是亲水性的而其余的则是疏水性的；可以是相同的或者彼此不同的m和n是从1到4的整数；

本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的详细说明

本发明涉及具有通式(I)的新化合物式中：X₁，X₂，X₃，X₄，X₅，X₆；Y，R₁，R₂，R₃，R₄基团，m和n如上述定义；本发明还涉及该化合物的制备工艺以及含有它们的药物组合物。

已将如上述报告的式(I)认为是按照本发明的二环肽的真实空间结构的最佳体现者。但还是给出了下式(Ia)(其在化学意义上讲等同于式(I))以便简化对描述于下文的和实施例中化合物的化学名称，尤其是就X_1-6和Y基而言的化合名称的理解。

该X_1-6和Y基实际上是按照正如其在线性结构中所被描述的肽的从N到C末端的氨基酸序列来定义，因此阅读式(Ia)时，在理解如实施例中报道的线性结构不会产生疑惑。

如可以看到的那样，上述式(I)化合物带有手性中心：当然本发明还涉及几个对映体。