[发明专利]盐酸乐卡地平的制备方法

说明书

本发明涉及盐酸乐卡地平(lercanidipine)的制备方法。乐卡地平是1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯。它具有如下结构式I：       

美国专利No.4705 797公开了乐卡地平。它是L型钙通道拮抗剂，作为抗高血压药和作为治疗心绞痛和冠脉疾病的药物十分有效。

如上述美国专利所述，乐卡地平的制备按照如下反应流程进行：

按照此流程，将氨基醇(1)与双烯酮反应生成相应的乙酰乙酸酯(2)，将其与3-硝基苯甲醛连接得到α-乙酰基-3-硝基肉桂酸1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯(3)。再在回流的异丙醇中使其与3-氨基巴豆酸甲酯环化。

此方法有很多缺点。就其本身而言，最后一步所用的环化反应得出几种副产物。这不仅降低了所需产物的得率，而且副产物的除去需要使用提纯技术，如柱层析，这难以工业规模施用。事实上，最后一步的得率为35％，整个方法的得率为23％。

该方法的产物为盐酸乐卡地平半水合物，熔点119-123℃、此产物有些吸湿性，这可导致组合物的易变性和在药剂制备过程中难以处理。此外，盐酸乐卡地平半水合物的稳定性不够满意。

本发明提供盐酸乐卡地平的制备方法，该方法包括：

a)在非质子传递溶剂中，用卤化剂将2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸卤化；

b)将溶于非质子传递溶剂的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇加到所得的酰卤中；及

c)将所得的乐卡地平作为无水氢氯化物分离出来。

本发明的方法以下面的反应流程表示：

卤化反应以氯化为佳。可在-15℃至40℃的温度范围内，可选择在惰性气体环境如氮气或氩气中，用已知的氯化剂如亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、草酰氯或其它市售氯化剂，在氯化的或非氯化的非质子传递溶剂如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯或它们的任何混合物中，进行反应。氯化反应的时间可从15分钟至3小时。

然后加入溶于上述溶剂之一或任选的其它非质子传递溶剂(如甲苯、二甲苯或具有5-7个碳原子的链烷或环烷)的氨基醇(1)，反应温度维持在-15℃至40℃范围内，使反应进行至完成。通过用适当的分析技术如薄层色谱法或高效液相色谱法测试取自反应混合物的样品可确定反应的完成。

本发明的方法是相应的二氢吡啶羧酸的酯化反应。因为酰卤不必分离出来，这实际上是一步反应。与上述现有技术方法相比，形成较少的反应副产物。结果，得率得到改善，这是与乐卡地平较简单的提纯和分离相伴随的。这可以常规方法进行，如用溶剂从碱化的溶液中萃取，用盐酸再成盐，及重结晶，从而可避免使用色谱柱分离所需的最终产物。由于柱色谱法常需使用大量有机洗脱剂，就改善产品质量、降低生产成本和简化生产废弃物的生态处理而言，该步骤的省略显然有益于工业实用性。

按本发明制备的盐酸乐卡地平是无水结晶型的，结晶法交替以非质子传递溶剂和质子传递溶剂的两个连续步骤进行，具体来说，将粗制的盐酸盐先从非质子传递溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮中重结晶，再从质子传递溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种或几种溶剂，可任选采用与其它溶剂(包括水)的混合物重结晶，重结晶后将在185-190℃范围内的2摄氏度之内熔化。进一步发现，它比以前的方法所得的盐酸乐卡地平半水合物更稳定、较少吸湿性。这些性质使其更适合于药物应用，因为它们有益于较简单地大规模生产固体药物制剂。

下面的实施例将阐述本发明。

实施例1

盐酸乐卡地平