[发明专利]旋光活性氨基1,2－二氢化茚醇的合成

说明书

(1S，2R)-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇(1)是用于HIV蛋白酶阻聚剂的一个重要中间体[1)I.Houpis等，四面体通讯.35(1994)，9355；2)B.Kim等，四面体通讯.35(1994)，5153；3)D.Askin等，四面体通讯.35(1994)，673；4)B.Dorsey等，药物化学杂志，37(1994)3443；5)EP617968；6)S.Young等，药物化学杂志，35(1992)1702；7)W.Thompson等，药物化学杂志，35(1992)1685；8)D.Askin等，有机化学杂志，57(1992)2771；9)J.Huff，药物化学杂志，34(1991)2305；10)T.Lyle等，药物化学杂志，34(1991)1228]。

对于合成1的各种途径都已有说明：通过使从茚以二步法获得的相应的反式合物异构化可制备外消旋的顺式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇[C.Suter等，美国化学会杂志，62(1940)3473；参考文献7]。此外，消旋物的分离通过非对映的苯基丙氨酸酰胺色谱法进行，并把它水解为1[参考文献7]，或通过非对映的酒石酸盐结晶进行[P.Reider(Merck & CoInc)手性｀94会议(Reston/Virginia，美国)]。这些方法的缺点是，对于昂贵的色谱法需要衍生物，或需要复杂的酒石酸回收过程。

WO95/08636中描述了一个分离顺式-和反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇外消旋体的方法，即通过酶的酰化，只有反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇具有足够的对映选择性而被酰化。得到的酰胺可以直接用于异构化。这种方法的缺点是缺乏化学-和热稳定性，并且酶的费用高。

茚的不对称环氧化作用[P.van Eikeren(Sepracor Inc.)手性｀94会议(Reston/Virginia，美国)]生成旋光活性的茚环氧化物(纯度(ee)＝86％)，从中通过几步就能得到1。然而，由于对映体的过量是不充分的，所以在这种情况下必须使之纯化到ee＞99.5％，这可通过结晶反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇的苯甲酰胺或结晶顺式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇酒石酸盐来实现。然而，这种方法需要另外的衍生步骤和酒石酸回收步骤，需要相当大量的环氧化催化剂。

另一个制备旋光纯的1的可能性由E.Didier等描述[四面体通讯，27(1991)4941]。至关重要的步骤是，使用发面酵母使1-甲氧基羰基-1，2-二氢化茚-2-酮进行非对映和对映选择性还原。然而，这个合成的步骤多并且产率低。

本发明的目的是找到一种新的、成本低的、制备对映体纯(1S，2R)-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇(1)的方法。

外消旋物的结晶分离仍然是制备纯的对映体最广泛使用的方法。如果存在合适的官能团，分离通常由非对映的盐的结晶实现。然而，在一定情况下，直接结晶一种对映体是可能的。这个方法的先决条件是一个化合物是密聚体的固态形式，即两个对映体的1∶1混合物[综述：R.Sheldon，“手性技术，旋光活性化合物的工业合成，Dekker，1993，173页]。例如在制备氯霉素[P.Amiard，实验15(1959)38]和α-甲基-L-多巴[D.Reinhold等，有机化学杂志，33(1968)1209]中使用这种类型的直接结晶。

在合成刚开始的尽可能早的步骤中，把一个外消旋物分解成对映体是有利的，这样可使带到反应序列中的多余的稳定剂减至最少。除Didier等(见上述)的多步合成以外，所有其它合成1的路线都从茚开始，它通过环氧化作用和用氨使环氧化物开环，能容易地转化成反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇。到目前为止(除WO95/08636中描述的酶法外)，还没有描述反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇或其衍生物的外消旋物的分离方法。

我们现在意外地发现，这一外消旋物的分离可在结晶反式-1-氨基1，2-二氢化茚-2-醇阶段直接进行。为此目的，按本发明的方法包括以下步骤：

a)外消旋氨基醇2由分子式为RCOX的酸或酸衍生物、通过常规方法[Houben-Weyl，有机化学方法，Thieme 1985，E5卷，934及往后页]转化成A型的酰胺或氨基甲酸酯，