[发明专利]白介素与嘧啶核苷的组合物

说明书

本发明涉及新的药物组合物。更具体地说，本发明涉及一种协同增效的抗肿瘤药物组合物，该组合物包含一种有效量的白细胞介素-12(IL-12)和一种嘧啶核苷，及其转化成氟尿嘧啶或其衍生物的水合物或溶剂化物，还包含有药学上可接受的载体，还涉及一种治疗各种癌症的协同增效抗肿瘤药物组合物及治疗各种癌症的方法。

5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(脱氧氟尿苷)，一种嘧啶核苷，可有效地治疗各种恶性肿瘤疾病。嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)(包括胸苷和尿苷磷酸化酶)在体内将5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(doxifluridine)转化成活性药物5-FU(氟尿嘧啶)。因此，嘧啶核苷磷酸化酶是脱氧氟尿苷(doxifluridine)发挥药效的基本因素。实际上，这种酶含量非常低的肿瘤对脱氧氟尿苷是不敏感的，而PyNPase基因转染可使肿瘤对此药物更具敏感性。目前，已令人惊奇地发现IL-12可以调节肿瘤组织中的PyNPase酶活性使其升高，从而增强了脱氧氟尿苷的抗肿瘤活性。IL-12也可以增强5′-脱氧-5-氟-N⁴-(n-戊基羰基)胞苷(Capecitabine)的活性，因该胞苷可以产生脱氧氟尿苷，并被PyNPase酶转化成5-氟尿嘧啶。相反，IL-12对5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性的增强程度要低于对脱氧氟尿苷抗肿瘤活性的增强程度。

已有报道指出某些炎性细胞激动素，如，IL-1a，TNF-a和IFN-g可以升高肿瘤细胞培养物中PyNPase酶的活性，并因此而增强了对脱氧氟尿苷的敏感性(参见.Eda et al.Cancer Chemother Pharmacol.(1993)32：333-339，和Jpn.J.Cancer Res.84，341-347，1993年3月)。这些细胞激动素当非肠胃道给药时可以通过循环而分散到各种正常组织，并引起全身的副作用，如流感样的(flu-like)综合症，白细胞减少，低血压等。另外，这些细胞激动素在分散到肿瘤组织的同时也分散到正常组织，同时增强这些组织中的PyNPase酶活性，使得正常组织和肿瘤组织对脱氧氟尿苷均更加敏感。因此，当细胞激动素与脱氧氟尿苷同时给药时，前者既增加了后者的效果，也增加了其毒性。但是，当非肠胃道给药IL-12时，它在肿瘤组织中所诱导出的IFN-g比在正常组织中所诱导出的量要更高。因此，当非肠道给药IL-12时，它可以选择性地增强肿瘤组织中PyNPase的活性，而不会引起IFN-g相关的全身副作用。

在本发明的一个优选方案中，嘧啶核苷是指分别由下式(I)或(II)代表的尿苷、胞苷或其衍生物：

其中R¹是氢或一种在生理条件下易于水解的基团；R²是氢、氰、氟、

可以被一个或两个氟原子取代的低级烷基或低级亚烷基，或OR¹；和R³

是低级烷基、羟甲基、或CH₂OR¹，以及它们的一种水合物或溶剂化物。

上述式(I)和(II)中在生理条件下易于水解的优选R¹基团是R⁴CO-，R⁴OCO-或R⁴SCO-，

其中R⁴是烷基、环烷基、芳烷基或芳基。

而且R⁴所代表的烷基、环烷基、芳烷基、或芳基优选是饱和的，直链或支链的烃基[其中此该烃基最长直链中的碳原子数是3-7]，或通式为(CH₂)_n-y的一种基[其中当y是环己基时n是0-4的整数，或当y是带有1-4个碳原子的低级烷氧基或苯基时，n是2-4的整数]。

在上文中，术语“一种饱和的，直链或支链烃基[其中该烃基最长直链中的碳原子数为3-7]”优选的是指正-丙基，1-异丙基-2-甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，n-丁基，异丁基，2-乙基丁基，3，3-二甲基丁基，正-戊基，异戊基，新戊基，2-丙基戊基，正-己基，2-乙基己基，正-庚基，烯丙基，2-丁烯-1-基，3-丁烯-1-基，3-戊烯-1-基，4-戊烯-1-基，3-己烯-1-基，4-己烯-1-基，5-己烯-1-基，等。