[发明专利]碳代青霉烯酯

说明书

本发明涉及一种新的抗菌化合物，其制备方法，包含这种化合物的药物组合物和兽药组合物，以及它们在抗菌治疗中的应用。

碳代青霉烯如化合物(A)亚胺培南(imipenem)具有潜在的广谱抗菌活性(见US3950357和US4194047；Merck and Co.)。但是，这种碳代青霉烯在肾的脱氢肽酶-1(DHP-1)作用下会发生水解，这限制了其在化疗中的应用。就亚胺培南而言，该问题可以通过同时给药DHP-1抑制剂而得以解决。

通过对碳代青霉烯核进行化学改性可以提高其对DHP-1的稳定性，例如，可在化合物(B)基本青霉烯(meropenem)中引入1β-甲基取代基，(见Shih D.H.等，杂环，1984，21，29和Sunagawa M.等，抗菌素杂志，1990，43，519)。近来，已发展到引入1β-氨基烷基取代基(见EP 0433759，Bristo1-Meyers Squibb)。

改善DHP-1稳定性的其它研究是采用了2-碳取代的碳代青霉烯，例如，2-芳基、2-杂芳基、2-芳香杂环的碳代青霉烯(US4543257，US6260627，US4962101，US4978659，EP014493，EP0414489，EP0010316和EP0030032，Merck&Co)和2-(取代)甲基碳代青霉烯(Schmidt等，J.Antibiotics，41，1988，780)。

UK专利1593524(Merck&Co.)公开了一系列的5-元杂芳基碳代青霉烯衍生物，包括二唑基和四唑基化合物。但是，就吡唑基衍生物而言，杂环化合物会通过C-4位置与碳代青霉烯结合。

其它在2-位引入的结构改进包括取代的乙烯基-C(R_a)＝CHR_b，其中例如，R_a为氢或甲基，R_b为氢或低级烷基(EP0330108；Fujisawa)或R_a和R_h选自氢、低级烷基、氨基羰基、低级烷氧基、氰基、硝基和低级烷氧羰基(EP0430037，Banyu Pharmaceutical Co.)。但是，在缺乏1β-甲基取代基的情况下，这种修饰并不能提高对DHP-1的稳定性。

国际专利申请PCT/GB94/02347公开了通式(C)的化合物：其中，R为：其中R^α为氢、取代或未取代的C_(1-6)烷基或取代或未取代的芳基；R^β为氢、取代或未取代的C_(1-6)烷基或取代或未取代的芳基；或R^α和R^β一起形成取代或未取代的5-或6-元杂环，其带有或不带有其它的杂原子；R^c为C_(1-6)烷基，它可被氟、羟基或氨基取代，该羟基选择性地可被易离去羟基保护基保护，而该氨基选择性地可被易离去氨基保护基保护；R^d为氢或甲基；和-CO₂R^e为羧基或羧酸根阴离子，或R^e为易离去的羧基保护基。

本发明提供了式(I)的化合物：其中，R选自：异丁酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和苯甲酰氧基甲基。

本发明特别优选的化合物是：

异丁酰氧基甲基(5R，6S)-2-[1-乙基-5-甲基吡唑-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯；

(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-3-基)甲基(5R，6S)-2-[1-乙基-5-甲基吡唑-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯和

苯甲酰氧基甲基(5R，6S)2-[1-乙基-5-甲基吡唑-3-基]-6-[(1R)-1-羟乙基]碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯。

由于本发明的每一个碳代青霉烯化合物要被用于药物组合物，当然其基本上以纯的形式提供，例如纯度至少50％，更适宜纯度至少为75％，优选至少为95％(％以wt/wt为基准)。化合物的不纯制剂可被用于制备药物组合物的更纯制剂。本发明的每一个化合物优选尽可能以结晶形式得到。

当本发明的每一个化合物由有机溶剂进行结晶或重结晶时，结晶的溶剂可存在于结晶产品中。本发明包括这种溶剂化物。类似地，本发明的化合物可从含水的溶剂中结晶或重结晶。在这种情形下，本发明包括化学计量的水合物。