[发明专利]咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物

说明书

本发明涉及咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其制备工艺、含有该衍生物的医药组合物及其医学用途。

最近已发现环加氧酶(COX)以两种异构重整型存在，即COX-1和COX-2。COX-1对应于原来确认的组成酶，而COX-2可迅速且容易地被许多作用剂所诱导，其中包括分裂素、内毒素、激素、胞质分裂素和生长因子。通过COX的作用所产生的前列腺素既有生理学作用也有病理学作用。人们一般相信，COX-1负责诸如胃肠完整性维护和肾血流动等重要生理功能。反之，诱导型COX-2则被认为要对前列腺素的病理学效应负责，在这种情况下，该酶发生迅速诱导，以对炎性剂、激素、生长因子和胞质分裂素等作用剂作出回应。因此，COX-2的选择性抑制剂会具有抗炎、退热和止痛性能，而没有与COX-1抑制相联系的潜在副作用。我们现在已经发现一组新型化合物是COX-2的强效兼选择性抑制剂。

因此，本发明提供式(I)化合物及其药物上可接受的衍生物，其中R⁰代表卤素；

R¹和R²独立地选自H、卤素、C_1-4烷基、有一个或多个氟原子取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟烷基、SC_1-4烷基、C(O)H或C(O)C_1-4烷基；和

R³代表C_1-4烷基。

所谓药物上可接受的衍生物，系指式(I)化合物的任何一种药物上可接受的盐、溶合物或酯，或者此类酯的盐或溶合物，或者当对受体给药时能(直接或间接)提供式(I)化合物或其有效代谢物或残留物的任何其它化合物。

要知道的是，对于医药用途来说，以上所指的盐将是生理上可接受的盐，但其它盐可诸如在式(I)化合物及其生理上可接受盐的制备方面找到用途。

式(I)化合物的适用药物上可接受盐，包括与无机酸或有机酸、较好是无机酸生成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐。

卤素这一术语用来代表氟、氯、溴或碘。

“烷基”这一术语，作为一个基团或一个基团的组成部分，系指直链或枝化链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基基团。

取代基R¹和R²可以在如以下所定义的、式(I)的吡啶环的5-、6-、7-或8-位：

较好的是，R¹在8-位；且R²在7-位，或当R¹是除H以外的其它基团时，在5-、6-或7-位。更好的是，R¹在8-位；且R²在7-位，或当R¹是C_1-4烷基(如甲基)时，在5-或7-位。

较好的是，R⁰代表氟。

较好的是，R¹代表H、氯、溴、C_1-4烷基(如甲基)、有1～3个氟原子取代的甲基(如CH₂F或CF₃)、C_1-4羟烷基(如CH₂OH或CH(OH)CH₃)、SC_1-4烷基(如SCH₃)、C(O)H或C(O)C_1-4烷基(如C(O)CH₃)。更好的是，R¹代表H、氯、溴、甲基、CH₂F、CF₃、SCH₃、C(O)H或C(O)CH₃。最好的是R¹代表C(O)CH₃。

较好的是，R²代表H、氯、溴或C_1-4烷基(如甲基)。更好的是R²代表H、溴或甲基。

较好的是，R³代表甲基。