[发明专利]秋水仙碱衍生物,其应用及含它们的制剂

说明书

本发明涉及了具有抗增生，抗肿瘤，抗炎和肌肉松弛活性的秋水仙碱衍生物，及其制备方法和含有它们的药物制剂。

秋水仙碱是一种公知的且长时间广泛应用于治疗痛风的拟生物碱，虽然该物质由于其自身毒性导致短时使用，但对于痛风这种病理它具有快速和特异性的效果。一种称作硫代秋水仙碱甙的秋水仙碱衍生物，广泛地应用于治疗骨骼肌的挛缩和炎性疾病。另外，秋水仙碱是一种有效的抑制增生剂，它能够抑制细胞分裂中有丝分裂纺锤体的形成。后者对于抗肿瘤活性的作用已被彻底地研究，并且大多数的秋水仙碱衍生物正是出于此目制备的。秋水仙碱和它的衍生物不能应用于临床，这是由于它们毒性很高和不能接收的风险/有效的比率。只有一种称脱羰秋水仙碱的衍生物，某些程度上作为肿瘤学中治疗白血病的药物。本发明涉及的产物与以往的物质有着不同，区别是在于它的高活性，低毒性，以及较高的治疗系数。特别是在抗肿瘤方面，试验着重于研究产物的细胞毒性，即除了正常的细胞毒性，还包括它对那些常用已知的抑制增生药物有细胞系抗药性所表现的细胞毒性。

本发明涉及的衍生物具有式I结构：其中R为甲氧基或硫甲基；R₁是氢；B-D-吡喃型葡萄糖氧基片段；4′和6′位羟基被脂肪族或芳香族醛醛基化的B-D吡喃型葡萄糖氧基片段；6-脱氧-吡喃半乳糖氧基片段；C₁₆-C₂₂多不饱和脂肪酸的酰氧基；饱和或不饱和的直链，支链或环状C₁-C₆的O位取代烷基；R₂为C₁-C₆卤代烷基。

尤其优选的结构式I的化合物为，R₁为甲氧基，4′和6′位羟基非强制性的被脂肪族或芳香族醛如，2-或3-噻吩醛，或西门木烯酰氧基醛基化的B-D-吡喃葡萄糖氧基片段。

R₂优选三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基。

制备化合物I的起始反应物来自天然化合物秋水仙碱和硫代秋水仙碱(结构式I：分别为R₁＝-OCH₃，R₂＝CH₃，R＝-OCH₃或-SCH₃)，或其相应的3-位羟基被葡糖化的衍生物，或是其N-甲酰基-N-脱乙酰基-衍生物。

用强无机酸的水溶液水解该天然化合物，反应中改变温度和时间能够选择性地得到相应的N-脱乙酰基的和3-脱甲基-N-脱乙酰基的衍生物，然后，用常规反应将它们进行N-酰化和烷基化，或3-位羟基的酰化。

在硫代秋水仙碱的反应中，用氢卤酸，或优选的硫酸(20％H₂SO₄-120h)水解，可几乎定量地得到N-脱乙酰基硫代秋水仙碱和3-脱甲基-N-脱乙酰基-硫代秋水仙碱。

本发明的化合物具有显著的抗肿瘤活性。

表中给出本发明涉及化合物的抗有丝分裂活性结果，它们是相比于秋水仙碱和紫杉酚，并且在培养的乳腺廇外植体中进行的。

                             表

一些硫代秋水仙碱衍生物的体外细胞毒性：化合物              IC₅₀(nM)

       MCF7-ADR       MCF-7          MCF7-ADR/MCF7

       (抗药性)      (人乳腺)秋水仙碱   112±4.2      4.4±0.3        25.45化合物I    26±2.3       6.2±0.4        4.2化合物I    11±1.9       5.0±0.2        2.2化合物III  7±0.4        4.1±0.3        1.7化合物IV       31±1.9      3.2±0.2    9.7紫杉酚         360±7.8     6.1±0.3    59.01

本发明涉及化合物在表中的结果表明它对于抗药性细胞系的显著效果，这种抗药性细胞系是当今研究细胞毒性药物的主要目的物。

另外，本发明所述产物具有抗炎性和肌肉松弛活性，它们可含在有效的药物制剂，作为药物来给予适应疾病。通常制备的剂型可由静脉内，口服，透皮，上表皮给药。