[发明专利]咪唑并[1,5α]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂

说明书

本发明涉及咪唑并[1，5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂、其制备方法、包含同样组分的药物组合物、以及上述咪唑并[1，5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂在医疗(特别是在治疗和预防血栓形成或其它与凝血酶有关的疾病)上的用途。

咪唑并[1，5a]吡啶衍生物是已知的，例如Klein等(Liebigs Ann.Chem.1623-1637，1983)描述的3-氨基-6，7，8，8a-四氢-8a-羟基咪唑并[1，5a]吡啶-1(5H)-酮，但没有说明该化合物的药理活性。

本发明的8-取代的3，8-二氨基-咪唑并[1，5a]吡啶-1(5H)-酮衍生物是新化合物，该化合物是选择性的可逆的丝氨酸蛋白酶抑制剂(其在它们的底物的P₁位置需要一碱性氨基酸残基)。

本发明涉及包含具有通式I的单元的咪唑并[1，5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐：其中R₁是氢、低级烷基或酰基，R₂是氢或低级烷基，R₃和R₄分别是氢、低级烷基或一起形成＝CH-NR₅R₆，R₅和R₆是低级基。

在定义式I的化合物中，术语低级烷基意指优选地具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，例如己基、异丁基、正丙基、异丙基、乙基以及最优选的甲基。

术语酰基意指来源于具有1至6个碳原子的羧酸的1-氧代烷基。例如己酰、叔丁酰、丙酰、乙酰和甲酰。优选的酰基是乙酰。

丝氨酸蛋白酶是一类催化蛋白质底物中的特定肽键水解的蛋白酶。

Schechter和Berger(生物化学生物物理研究通讯。27.157-162，1967)提出了一种经常用于丝氨酸蛋白酶底物中的氨基酸残基的鉴别的命名法。底物：             ＝裂解的键..P_n...P₄-P₃-P₂-P₁-P₁′-P₂′-P₃′-P₄′...P_n′..酶：..S_n...S₄-S₃-S₂-S₁-S₁′-S₂′-S₃′-S₄′...S_n′..

在裂解的P₁～P₁′键的N-末端上的底物亚位点(subsite)的残基指定为P₁、P₂等，而C-末端上的残基指定为P₁′、P₂′等。上述的底物亚位点对应于酶上的与其发生键相互作用的可能的亚位点(S₁，S₂等)。

本发明的化合物是在它们的底物的P₁位置上需要一碱性氨基酸残基(如精氨酸或赖氨酸)的丝氨酸蛋白酶抑制剂。上述丝氨酸蛋白酶的典型实例是胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂、激肽释放酶、钙蛋白酶、精虫头粒蛋白和凝血酶。

本发明提供了肽底物的类似物，该类似物包含仅得自蛋白酶底物的P-区的残基，在这些残基中末端的P₁-残基被式I的3，8-二氨基-咪唑并[1，5a]吡啶-1(5H)-酮单元所替换。

本发明的主要目的是提供某些丝氨酸蛋白酶(形成血液凝固级联的部分)的选择性抑制剂。在该酶促级联中，激活形式的凝血因子催化下一个因子的活性，最后造成精氨酸定向的(P₁底物残基是精氨酸)丝氨酸蛋白酶凝血酶(因子IIa)自它的母体凝血酶原(因子II)中快速产生。上述后一步由因子Xa(它也是一种精氨酸定向的丝氨酸蛋白酶)催化。凝血酶(在凝血系统中最后的酶)将裂解可溶性血浆蛋白质血纤维蛋白原以产生血纤维蛋白单体，该单体是交联的从而形成不溶性凝胶。除了参与它本身的产生和活性的调节，凝血酶是一种有效的血小板兴奋剂，进而诱导血小板聚集。激活的血小板连同血纤维蛋白聚合物基质和残存的红细胞形成血块或血栓。