[发明专利]难溶药物的控释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及难溶性药物的口服用药控释制剂。

背景技术

各种控制吸收/释放的药物制剂因具有特殊的分散方式，而导致活性成分的控制吸收，并因此成为更为有效的药剂。各种活性物质在治疗中的应用因其溶解度问题而变得复杂。对于不溶性药物已采用各种方法以促进其溶解度，如使其微粉化、形成非结晶共沉淀物，或用环糊精制备掺杂复合物。在各种不同剂型中也使用各种表面活性剂，以增进各种不溶性化合物的溶解度。

一些药物，如硝苯地平，是非离解型的，而在胃肠系统有较低的溶解度。其他药物呈酸性或碱性，而在胃肠系统的不同部位表现出受pH影响的溶解度。其中一个例子是西沙必利(cisapride)，其自身呈碱性，在胃肠系统上段的酸性条件下有较低的溶解度，当进一步下移则表现出更弱的溶解度。

欧洲专利EP0232155B1和EP0274176公开了吸附物在药物释放系统中的应用。EP0232155B1公开了一种吸附物，它是由一种药物活性成分和一种非活性物质的混合物吸附于交联的聚合物上并使其颗粒化而形成。此吸附物与一种聚合物或几种聚合物的混合物混合，形成一种持续释放的药物传递系统。EP 0274176公开了可持续释药的胶囊和片剂剂型，它是由药物活性成分二氢吡啶和一种平均分子量在55000以上的聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的混合物吸附于交联的聚乙烯吡咯烷酮上形成，此吸附物与至少一种可在水存在下凝胶化的聚合物混合，以获得持续释放的功效。

本发明的目的是提供一种经改进的药物释放系统，能够增加并有效地控制低生物利用性的药效活性成分的生物利用度。

本发明的另一目的是提供一种难溶性活性成分的控制释放剂型，以使该成分在依赖于该成分的半衰期的24小时或更长的时间内保持治疗量的水平。

本发明的公开

本发明提供一种口服给药的控释制剂，它包括难溶性活性成分在亲水性的泊洛沙姆(poloxamer)聚合物中形成的固体分散相。所说的固体分散相是片核的组分，所述片核或经聚合物包衣的片核包衣，可以使上述活性成分在口服用药后的一段持续时间内能达到治疗量水平。

本发明由难溶性活性成分加入固体分散相中得到的剂型，可以显著地增加药物的溶解度或湿润性，并使上述活性成分在一个持续时间内在体内达到治疗量水平。

更为有益的是，固体分散相与一种或多种压片成分料成片核，所述片核或用聚合物包衣的片核包衣可以使上述活性组分在口服后的一段持续时间内达到治疗水平。

调节不同活性成分的溶解度的方法如上所述。固体分散相可能需要包括一种或多种组分以增进活性成分的溶解性或湿润性。

因此，固体分散相可以包括表面活性剂组分。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型或非离子型的。表面活性剂组分可以进一步优选选自十二烷基硫酸钠、羧酸钠、硫酸烷基酯、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、乙氧基脱水山梨醇酯和卤化烷基三甲铵以及它们的混合物。

可选择地，所述固体分散相可以包含酸性组分。优选的酸性组分选自己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸(反式丁烯二酸)、苹果酸(羟基丁二酸)、琥珀酸(丁二酸)或酒石酸(2，3-二羟基丁二酸)。

此外，可选择地，固体分散相可以包含碱性组分。优选的碱性组分选自碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠和氢氧化钠。

表面活性剂、酸性或碱性组分与活性成分的优选重量比为0.01∶1.0至5.0∶1.0。

下文将表面活性剂、酸性或碱性组分统称为辅剂。

此外，活性成分与泊洛沙姆的优选重量比为0.1∶1.0至10.0∶1.0。

在此，泊洛沙姆也指两种或多种泊洛沙姆的组合。

泊洛沙姆多元醇是环氧乙烷和环氧丙烷系列最相关的嵌段共聚物。

具体地说，泊洛沙姆多元醇是α-氢-ω-羟基聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的嵌段共聚物，一般称为聚乙-聚丙二醇共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

优选的泊洛沙姆指那些聚氧乙烯部分的重量占60％-90％，尤其在70％-80％范围的聚合物。

聚氧乙烯片断为亲水性，而聚氧丙烯片断则为疏水性。所有的泊洛沙姆化学组成相似，不同处只在于制备时加入的环氧乙烷和环氧丙烷的相对数量。亲水性片断在泊洛沙姆分子中可以占15％-90％。如上所述，本发明推荐使用的种类，亲水性聚氧乙烯片断或序列占分子重量的60％-90％，尤其在70％-80％。这样的泊洛沙姆多元醇，下文称为泊洛沙姆，被冠以商品名聚乙二醇(Lutrol)、聚丙二醇(Monolan)和普流罗尼(Pluronic)。