[发明专利]1－氮杂二环[2.2.2]辛－3－胺,2－(二苯基甲基)－N－[2－甲氧基－5－(1－甲基乙基)苯基]的拆分

说明书

本发明涉及拆分1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法。

上述化合物(此后也称之为“外消旋物”)和该化合物的(2S,3S)对映体(此后也称之为“(2S,3S)对映体”)是物质P受体拮抗剂，它们可以用于治疗和预防许多中枢神经系统、胃肠道、炎性及其它疾病。该外消旋物和(2S,3S)对映体以及它们的制备方法，可以参考1994年5月23日提交的作为1992年4月28日提交的国际专利申请PCT/US9203317的美国国家阶段的美国专利申请08211120。美国专利申请08211120全部引入本发明作参考。上述两种化合物及其制备方法一般参考1992年11月10日颁布的美国专利5162339。该专利也全部引入本发明作参考。

本发明涉及拆分1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的方法，包含1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]同1R-(-)-10-樟脑磺酸在合适的溶剂中反应，形成(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的樟脑磺酸盐，然后任意水解此盐以获得(2S,3S)对映体的游离碱。

上述拆分的溶剂可以是任何能溶解外消旋物和樟脑磺酸拆分剂，和，相对于(2S,3S)对映体而言可以选择性地溶解相应的(2R,3R)对映体的樟脑磺酸盐的溶剂。该溶剂的例子是乙腈、丙酮和乙醇。优选乙腈。

由上述拆分方法获得的(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐可以如实施例的B部分的第二段所示光学再成浆(repulped)以提高产品的旋光纯度。

下面的流程图1说明了制备外消旋物的方法；下面的流程图2说明拆分外消旋物形成(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐；流程图3说明(2S,3S)对映体的樟脑磺酸盐的解离形成这种对映体的旋光活性的游离碱。

流程图1

流程图2

流程图3

参考流程图1，通过以下二步可制备外消旋物。第一步涉及式Ⅰ的化合物的脱水作用，这是在催化量的樟脑磺酸和干燥剂或设计共沸除去产物水的装置(例如分子筛或迪安斯达克榻分水器)存在下同式Ⅱ化合物反应，生成下式的一亚胺中间体：此反应的合适溶剂包括甲苯、二氯甲烷、苯及二甲苯；合适的干燥剂/溶剂体系包括硫酸镁、四氯化钛/二氯甲烷、异丙氧钛/二氯甲烷和分子筛/四氢呋喃(THF)。优选硫酸镁。当用迪安斯达克榻分水器时，优选的溶剂是甲苯。此反应可在约25℃到约110℃的温度下进行，优选溶剂的回流温度。

可使用的代替樟脑磺酸的其它催化剂的例子是甲磺酸和对甲苯磺酸。

亚胺中间体可以现场(如实施例中描述的)或被分离后同还原剂反应生成外消旋物，还原剂例如三乙酸基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、氢和金属催化剂、锌和盐酸、硼烷二甲硫或甲酸等等。此反应的合适的反应惰性溶剂包括非含酮的溶剂例如低级醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸、氯仿、异丙醚、二氯甲烷、THF以及上述溶剂的结合物，如THF中的乙酸或二氯甲烷中的乙酸。此反应一般在约0℃到约30℃的温度下进行，优选约0℃到约10℃。当三乙酸基硼氢化钠是还原剂时，优选溶剂不是一低级醇。优选地，还原剂是三乙酸基硼氢化钠及溶剂是THF中的乙酸。

拆分步骤在流程图2中说明，它包含1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]与1R-(-)-10-樟脑磺酸反应，此反应在一能溶解以上两种试剂且相对于(2S,3S)对映体能选择性地(即优选地)溶解相应的(2R,3R)对映体的溶剂，且搅拌此混合物形成(2S,3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-胺，2-(二苯基甲基)-N-[[2-甲氧基-5-(1-甲基乙基)苯基]甲基]的旋光活性的樟脑磺酸盐，然后用常规方法能分离出此盐(例如，如B部分，实施例第一段中记载的，通过搅拌几小时，过滤沉淀，清洗滤饼并真空干燥)。

在本发明中，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至纯度至少为99.5％。

在本发明中，所述(2S,3S)对映体进一步纯化直至纯度至少为99.99％。