[发明专利]2－(4－取代)－苄基氨基－2－甲基－丙酰胺衍生物

说明书

本发明涉及新的2-(4-取代)-苄基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物，它们作为治疗剂的应用，这些化合物的制备以及含有这些化合物的药物组合物。

WO90/14334公开了具有中枢神经系统活性的N-苯基烷基取代α-氨基羧酰胺衍生物。

已经发现，本发明的新2-(4-取代)-苄基氨基-2-甲基-丙酰胺衍生物具有有价值的生物学活性，特别是用作抗癫痫，抗帕金森氏症，神经保护，抗抑郁，抗痉挛和/或催眠的药物。

本发明提供了下列通式为(I)的新化合物及其药物可接受的盐。

式中：

  n为0，1，2或3；

  X为-O-，-S-，-CH₂-，或-NH-；

每一个R和R₁分别是氢，C₁-C₆烷基，卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基或三氟甲基；

每一个R₂，R₃和R₄分别是氢，C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基；

式(I)的化合物的药物可接受的盐包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸所成的酸加成盐或与有机酸如乙酸，丙酸，乳酸，草酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，枸橼酸，苯甲酸，苯乙醇酸，C₁-C₄烷基磺酸，水杨酸及富马酸所成的酸加成盐。

本发明的另一个内容是式(I)的化合物及其药物可接受的盐也可以形成药用的溶剂化物，如单-，双-或三水合物。

烷基和烷氧基可以是支链或直链的。

C₁-C₆烷基基团优先选自C₁-C₄的烷基，特别是甲基，乙基，正丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，最好是甲基或乙基。

典型的C₁-C₄烷氧基包括甲氧基或乙氧基。

卤原子可以是氯，氟或溴。

C₃-C₇环烷基可以是环丙基，环己基或环庚基，特别是环丙基。

本发明还包括所有式(I)化合物的可能的异构体及其混合物，它们的代谢产物以及式(I)化合物可药用的生物前体(又称为前体药物)。

本发明的优选化合物为式(I)的化合物及其药物可接受的盐，式中：

n为1或2；

X为-O-，-S-或-NH-；

R为氢；

R₁为氢或卤素；

R₂，R₃和R₄分别是氢或C₁-C₄的烷基；

本发明的更优选化合物为式(I)的化合物及其药物可接受的盐，式中：

n为1；

X为-O-，-S-或-NH-；

R₁为氢或卤素；

R，R₂，R₃和R₄是氢；

本发明具体的化合物例举如下：

2-[4-(3-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(3-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(4-氯苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(3-溴苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(4-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(2-氟苄基氧)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(3-氟苄基氨基)苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(苄基硫烷基(sulfanyl))苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-[4-(3-氟苄基氧)苄基甲基氨基]-2-甲基-丙酰胺；

2-{[4-(3-氟苄基氧)苄基]-基}-2-甲基-N-甲基-丙酰胺；

2-{[4-(3-氯苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；

2-{[4-(3-溴苄基氧)苄基]甲基氨基}-2-甲基-丙酰胺；

如需要，上述化合物可以是单独的(S)或(R)异构体或混合物，或其药物可接受的盐。

通过如下方法可获得本发明化合物及其盐，其包括

式中n，R，R₁和X的定义同上，