[发明专利]结合底物的环状有机化合物的组合文库

说明书

                      发明领域

总的来说，本发明涉及化学合成技术。更具体地说，本发明涉及在固相起始物质基础上合成的杂环有机化合物的组合文库以及分析所述文库的生物学活性的方法。

                      发明背景

可以将用于肽合成的类似于经典固相方法的标准方法用于合成肽和类似肽的化合物的文库。根据所述方法，可以将N，α-Fmoc-保护的(和侧链保护的)氨基酸的羧酸酯活化，然后偶合到树脂结合的氨基基团。然后去除Fmoc基团，随后加入任何别的单体。由于制备合适量的不同批的被保护的N-取代的氨基酸单体耗时和成本高，所述途径不是令人满意的。加入和去除Fmoc或其它保护性基团是耗时和低效的。

发现新的药物学活性的有机药物(即，具有结合所需的3-D结构的化合物)的一种途径主要是依赖于纯化受体的X-射线结晶学：一旦识别结合位点，设计药剂分子以适合于有效的空间和电荷分布。但是，获得纯化的受体通常是困难的，并且使受体结晶而应用结晶学将是更困难的。设计合适的配体，甚至在已经正确地识别结合位点之后，也是重要的。总之，由于许多因素例如难于识别受体，难于纯化和识别结合到受体上的化合物的结构，以及难于合成这些化合物致使设计有用的药物学活性化合物是非常困难的。

发现新药物的另一种途径是合成模拟已知生物学活性化合物的化合物。但是，由于通常活性化合物的活性部分或活性结构成份是未知的，因此，合成新化合物的方法主要依赖于试验和失败以及单个化合物单独合成和筛选。该方法是耗时的和昂贵的，因为对于单个化合物成功的可能性是相对低的。

不是利用结晶学试图测定蛋白质的特定的三维空间结构或试图合成模拟已知的生物学活性肽的特定肽，已经研制了一种生产组合文库的技术。更具体地说，在相同的反应容器内在相同的时间，利用分离生物学活性肽的计划生产非常大量的不同肽。然后分析合成的组合文库，分离和分析活性分子。在美国专利5,266,684中公开了组合文库本身。美国专利684几乎公开了完整的文库的合成过程，其中文库中的每个反应产物是由二十个天然存在的氨基酸组成的肽。

由于通常药物学活性化合物是被高度取代的杂环，本发明人已经发现对快速和相对廉价的合成大量的相关的取代的杂环化合物的方法的需求。该途径将会克服单独合成候选化合物的基团的各个成元的问题所述候选化合物中赋予生物学活性的结构成份是未知的。

                      发明概述

本发明涉及环状有机化合物文库以及生产和分析所述文库的方法。根据本发明，从以起始树脂衍生的固相表面形式的起始物质构建各个环状有机化合物。化合物与树脂反应以加入或形成环状基团。优选的是反应利用分段树脂程序实施，以便不同的化合物以多个亚数量反应以增加文库的大小。例如，化合物与结合到起始树脂的固相支撑物反应获得含有醛功能基团的化合物，其中的醛化合物或与之反应的化合物具有各种各样的取代基以便获得混合产物。本发明进一步涉及从结合底物的化合物生产环状有机化合物的组合文库的方法，所述方法包括在完成合成之后从支撑物上切除化合物，以及分析所述化合物的文库。

利用由起始树脂衍生的固相支撑物可以生产本发明的所有文库。然后将起始树脂加入到反应物，所述反应物依次连接在一起导致形成环状化合物。可以利用或优选的是利用(1)分段树脂方法，和(2)亚单体技术(两者将在下文中详述)实现反应物的依次连接。

本发明的主要目的是提供了含有来源于结合树脂的底物的大量的环状化合物的混合物(文库)，所述树脂共价结合到固相底物，但是可以从固相支撑物上切除。优选的是文库含有至少一种生物学活性环状有机化合物。

重要的目的是提供了利用分段树脂技术和亚单体技术从起始树脂快速合成来源于固相支撑物的复杂的组合文库以及从得到的文库获得环状化合物的有效方法，所述化合物以急剧增加文库的复杂性和多样性的方式被取代。

本发明的另一个目的是提供了获得来源于起始物质底物结合的树脂的环状有机化合物文库的方法，所述文库至少含有一种生物学活性环状有机化合物。

本发明包括环状有机化合物文库，优选的是具有被高度取代的环状结构。

本发明的另一个目的是提供了用于筛选所述环状有机化合物文库的方法，以便获得在某种程度上模拟天然蛋白质或其它生物学活性化合物的化合物。