[发明专利]有泡腾效应的咀嚼片剂

说明书

本发明涉及一种按权利要求1总概念的具有泡腾效应的咀嚼或口含片剂。已开发出这种片剂，以在有唾液的口腔中，在其溶化时产生一种舒服兴奋的感觉。在EP-A1-525388或在WO 91/04757中对此已作过描述。

本发明者现在提出这样一个课题，即提供用于药物配制的片剂，该片剂不仅可作为有微泡腾功能的咀嚼或含用药片直接口服并因此在口腔中引起兴奋的感觉，还可以在水中(优选只需50～100毫升)，特别是在不到2分钟内即在泡腾作用下溶化或悬浮。在很大程度上更希望有在咀嚼或含用时产生兴奋感的药片，它在需要时，当病人愿意饮用溶液剂时，可在泡腾作用下在(尽可能少的)水中溶解。开始提到的片剂不适于在服用前先溶于水：EP-A1-525388的片剂于此目的而言泡腾基料量过少，因为泡腾组份中最多达三分之二已经进行了反应，也就是说，往往从柠檬酸中只能有一个多一点的羧基是自由的；而按WO 91/04757实例中的所有片剂在清水中溶化的时间都远远超过5分钟。

正如本发明者在本申请所惊奇地确定的一样，这主要归结于在配方中的三个因素，而WO 91/04757的发明者并未注意到这些，因为他们那时只关注根据说明书所述应在10分钟之内溶于37℃水的咀嚼-或口含片剂。而WO 91/04757的配方却达不到所设定的30秒的下限。

第一个原因是，根据说明书所述，在片剂成型时必须使用一种润滑剂。即使是用很少量的润滑剂也会使个别组份变得疏水化，从而导致片剂在水中的溶解性能变得很差。

第二个原因在于活性物质颗粒的包封及涂膜：涂布材料在加压成型时渗入中间层，从而阻碍了泡腾物颗粒通过水进行反应，使此过程变得很慢，因而片剂也就难以溶化。

第三个原因是由于应用了较大量的易溶物质作为填充物，例如山梨醇本身或与配方中要求的一种作为加压成型助剂的蔗糖的混合物，它们-即便是很少量-也含有润滑剂。

令人意外地发现，迅速溶解的填充物在泡腾基料含量比较少的片剂中(因为直接用于口服的片剂，其泡腾效应不能太大，否则会感到不舒服)延长片剂的溶化时间。其原因是与泡腾基料的含量相比快速溶解的填充物含量大，这样在片剂加到水中时会快速地在局部形成很高浓度的溶液，由此会减缓泡腾组份的溶化和反应，从而使片剂的粉碎也变得缓慢。

另一方面：如果有效物质不包封和/或不用润滑剂，在一定条件下，即使采用少量、使片剂溶解在清水中所必需的泡腾组份，在咀嚼或口含片剂时也已经会在口腔中产生一种不舒服的强泡腾效应。

也曾经试图按EP-A1-501985的方式通过用掺有少量泡腾基料的泡腾粉碎剂来解决前面所提出的课题，但未获得成功。因为有粉碎剂存在，在咀嚼和口含时总要留给人们一种砂粒状、起伏不平的感觉，会使人有不舒服感。

本发明者借助于下面实例已作出说明，并用权利要求1和/或权利要求2的特征部分所述的措施解决了上述问题，本发明优选的各种构成及其它变化则在后面的权利要求特征中作出说明。

唾液的水份很少，还将有其它物质要用它溶解，在泡腾组份上面的水胶体层难以很快溶解，这样就不会产生所不希望的强泡腾效应。只要有极少量的水胶体就能有力地阻止口腔中泡腾组份间的反应，而水胶体-特别是本来易于溶解的像麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮或者是瓜耳胶-会很快溶于水，而片剂溶化时间的延长几乎感觉不到。

实例1：

这些实例与目前的技术水平相当，对WO 91/04757中的例1进行仿制，并作如下变化：

a：对乙酰氨基酚包封，用润滑剂(硬脂酸镁)

b：对乙酰氨基酚包封，不用润滑剂

c：对乙酰氨基酚不包封，用润滑剂(硬脂酸镁)

d：对乙酰氨基酚不包封，不用润滑剂

e：安慰药(无活性物)，用润滑剂(硬脂酸镁)

f：安慰药(无活性物)，不用润滑剂

该6组体系交替加入4种不同的填充物：

a：Comprizucker^和山梨醇各加400mg(与WO 91/04757例1完全相同)

b：只加入800mg Comprizucker^

c：只加入800mg山梨醇