[发明专利]用苯酚取代的二磷酸酯作抗肿瘤剂

说明书

本发明涉及抗肿瘤剂，特别是用苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物治疗肿瘤疾病。更具体地说，本发明提供了用一些苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物制备用于治疗和预防癌症和转移并且特别是用于治疗和预防Ras肿瘤基因依赖性癌症和转移性侵袭的药物组合物。

已有的多数抗癌药物是对杀死肿瘤细胞缺乏特异性的细胞毒素类化合物并由此影响正常细胞，从而产生毒副作用。所以对开发作用于细胞传送信号通道造成抑制癌细胞增殖而不影响正常细胞增生的更特异性药剂是需要的(溶瘤细胞药物，J.R.Prous，特药物年报，1994版，第459页和在癌症化疗中使用Ras致肿瘤基因方法，G.Bolton等，Annual Reports inMedicinal Chemistry，1994：29：165-17)。

现已表明Ras肿瘤基因的突变存在于各种人肿瘤中并且这些突变可以对所有人类癌症的1/5起作用。人们现已发现50％以上的结肠癌和90％胰腺癌是由其引起的。所以人们认为Ras突变在触发癌症形成和发展中起重要作用(J.L.Bos，癌症研究.1989；49：4682-4689)。现在也已经确认Ras蛋白的突变形式仅存在于肿瘤中而不存在于癌症患者的正常组织中。所以，有吸引力的治疗剂是能阻断把正常细胞转化为癌细胞以及进一步促进癌细胞和肿瘤发展的Ras突变的活性。

相应于欧洲专利N°0,339,237的美国专利N°5,043,330(1991)公开了一类苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物和它们作为降脂剂的用途如治疗心血管疾病。    

本申请人目前惊奇地发现在US 5,043,330中公开的这类二磷酸酯能够特异地抑制癌细胞增生以及诱发癌细胞的细胞程序死亡而对正常细胞没有毒性。所以，一方面，本发明提供了用化合物制备治疗肿瘤疾病的药物，该化合物具有下列通式(I)：其中：-Z¹、Z²、Z³和Z⁴是相同或不同的，并是  -OR，其中R是H、含有1到8个碳原子的直链、支链或烷基，-OM，其中M是一个阳离子，-NR₂，其中R有如上定义的相同含意，-Z¹、Z²和Z³、Z⁴可以形成含有2到8个碳原子的亚烷基二氧环，-X¹、X²是相同或不同并是H、卤原子、含有1到8个碳原子的直链、支链或环烷基或烷氧基，-X³是H、含有1到4个碳原子的烷基R¹、酰基C(O)R¹、氨甲酰基C(O)NHR¹，其中R¹如上所述，X³O和两种其他取代基X¹或X²2-可以形成含有1到4个碳原子的亚烷基二氧环，-A是-CH＝CH-CH₂-、-(CH₂)_n-、-O(CH₂)_n-、-S-、-SO₂-、-S(CH₂)_n-、-SO₂(CH₂)_n-，其中n是1到7的整数，或A与B形成通式为-(CH＝CH)_k-(CH₂)_d-CH＝的亚烷基，其中k是0或1而d是从0到4的整数，-B是H、含有1到4个碳原子的烷基，-t是0或1，条件是当A是-(CH＝CH)_k-(CH₂)_d-CH＝其中k和d是如上所述的时候t是0。

通式(I)的化合物可以盐存在，本文下列通式(I)的化合物包括化合物的盐形式，除非另有说明。盐的例子是通式(I)的化合物，其中Z¹、Z²、Z³和Z⁴中的一个或多个基团是由OM或氨鎓NR₄组成，其中M是碱金属或碱土金属离子或R具有如上所定义的相同含义。

另一方面，本发明提供了用如前所定义的通式(I)的化合物制备治疗固体肿瘤例如结肠、胰腺、甲状腺、肺、乳腺、脑部和颈部肿瘤的药物。

另一方面，本发明提供了用如前所定义的通式(I)的化合物制备治疗造血和免疫系统肿瘤例如淋巴瘤和白血病的药物。