[发明专利]低聚糖化合物的细菌抑制

说明书

本发明背景

本发明的范围

本发明涉及使用低聚糖以及含相同成分的药用组合物治疗由选自肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenza)、洋葱假单胞菌[Burkholderia(Pseudomonas)cepacia]和其混合物的细菌引起的细菌感染的方法。

背景讨论

肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、洋葱假单胞菌是与如肺炎、细菌性支气管炎、结膜炎、窦炎和中耳炎等呼吸道疾病有关的致病菌。在上述每种疾病中，所述的细菌都可移生到鼻咽，结膜、肺、支气管或耳道等健康组织中，使众多人染病。所述的细菌粘连在细胞表面的细菌特菌异受体部位。

为了减缓细菌移生，常规治疗是依靠抗生素的用药。可是，抗生素治疗常受到产生抗生素耐药菌的影响(和最终产生用已知的抗生素无法治疗的“超级细菌”)。美国微生物学会在1995年5月发表的一篇报告中指出越来越多的传染性病菌正变成用抗生素可不治疗的，在公共卫生危机发生之前必须采取措施扭转这种趋势。

研究人员已对致病菌与组织受体粘连的互相作用进行了研究，并已证明特定的碳水化合物序列化合物能抑制细菌的粘连。

Krivan等人在美国专利5386027中报道了用含有在中间或含在末端的GalNAcβ1-4 Galβ1-4-Glc序列的化合物粘合抑制与呼吸道感染有关的特异“机会致病菌”。所报道的粘合抑制的特异肺致病菌是绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、金葡球菌、肺炎双球菌、肺炎杆菌和大肠杆菌。该文献假定神经节苷脂GM₁大量的存在于人的肺部组织中和假定肺致病菌需要至少一个未被唾液酰基(Sialyl)取代的末端或中间的GalNAcβ1-4Gal。

Andersson等人在J.Exp.Med.[(1983)，v.158，p.559-570，]中报道关于肺炎双球菌粘合抑制研究并确定二糖Glc NAcβ1-3Galβ作为特异的糖共轭物(glycoconjugate)受体。该文献报道化合物3即Neu Acα2-3Galβ1-4-Glc NAcβ1-3 Galβ1-4-Glc-Cer无粘合抑制作用(564页，表IV下的首句)。

Rosenstein等人在Infection and Immunity[(1992)，Vol.60，no.12，5078-5084]中报道从囊性纤维变性患者中分离出的绿脓杆菌M35和大肠杆菌C600对于各种低聚糖结构的粘合特异性。指出Galβ1-4-GlcNAcβ1-3 Galβ1-4-Glc具有高粘合活性，而Neu Acα2-6 Galβ1-4-GlcNAcβ1-3 Galβ1-4-Glc却无活性。

Ramphal等人在Infection和Immunity[(1991)Vol.59，no.2，p.700-704]中报道绿脓杆菌对1型(Galβ1-3-Glc NAc)和2型(Galβ1-4-GlcNAc)二糖的粘合抑制研究。在直接粘连测定中，Neu Acα2-6 Galβ1-4-Glc NAcβ1-3 Galβ1-4-Glc无活性。

Ginsburg等人在美国专利5225330中报道了使用特定的碳水化合物受体序列化合物吸收微生物的诊断方法。该文献指出肺炎支原体(表I，11列)的粘合抑制中，Sialylparagoboside无活性，但是报道了N-glycolylsialoparagloboside的大肠杆菌的抑制作用。

Feizi等人在Biochemistry(1994，33，6342-6349)中报道Neu Acα2-6 Galβ1-4-Glc NAcβ1-3 Galβ1-4-Glc没有被免疫球蛋白E-粘合蛋白粘合或仅微弱的粘合，而Neu Accα2-3 Galβ1-3-Glc NAcβ1-3-Galβ1-4-Glc却被该蛋白紧紧粘合。

Magnani等人在WO 92/18610中，报道于体内和体外抑制恶性细胞对内皮细胞的粘合中应用了唾液酰-Le^a(Neu5Acα2-3-Galβ1-3[Fucα1-4]GlcNAc)和唾液酰-Le^x(Neu5Acα2-3-Galβ1-4[Fucα1-3]GlcNAc)。