[发明专利]用于治疗神经系统疾病的10-酰氧基-10,11-二氢二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

说明书

本发明涉及取代的二氢二苯并/b,f/氮杂，其制备方法以及包含它们的药物组合物。该化合物在治疗某些中枢和外周神经系统疾病中具有宝贵的药学特性。

具有二苯并/b,f/氮杂环系统的化合物是公知的并且其中的一些已广泛地用于治疗人的某些病理性疾病。例如，已确定，二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺(carboxamide)(氨甲酰氮)在治疗癫痫，三叉神经痛和情感性疾病中是有效的药物。然而，人服用该药后可能诱导肝氧化酶，并发不良的中枢神经系统作用以及频繁和严重的特异体质反应。氨甲酰氮的类似物10,11-二氢-10-氧-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺(oxcarbazepine，例如见德国专利2.011.087)由于其不同的代谢途径，避免诱导肝微粒体酶问题的发生，但仍然存在上述提到的其它问题。已证明，oxcarbazepine在哺乳动物体中代谢为10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺，它显示出可与母体药物相比较的抗癫痫活性。已描述过利用该代谢物作为抗癫痫药物(例如见比利时专利747,086)，但在实践中未曾使用，因为其优选的口服给药方式由于其生物利用度低和半衰期短而受到限制。

也发现(H.Schuetz等，Xenobiotica 1986,Vol；16 769)，在人类，该手征性代谢不能统统以立体选择方式形成，并且所形成的S(+)-和R(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺的比例分别大约为80-20％。此外，这些对映体的确切比例依赖于具体的人。它们以不同的速率代谢并且形成不同的对映体和许多代谢物及缀合物的非对映异构体，同时可能具有广泛不同的药效学和药动学行为以及副作用。

上述内容使得合理应用奥卡西平作为人类抗癫痫药复杂化，并且提出了在明显非手性药物中隐藏的对映体稳定物实例。

本发明的目的是在上述提到的某些特性方面获得改善，主要通过：

-改善与奥卡西平相关的生物利用度低和/或半衰期短的问题；

-避免对映体杂质和产生不必要的代谢物及缀合物的对映体或非对映体。

因此，本发明提供一种药物，该药物不具有先前技术中所见到的副作用和无法预见的药效学和药动学行为，并涉及新的通式Ⅰ化合物，它包括所有可能的立体异构体

其中：

R为氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或者吡啶基；术语烷基是指包含1-18个碳原子的直链或支链碳链；术语卤素代表氟、氯、溴或碘；术语环烷基代表具有3-6个碳原子的饱和脂环基；术语芳基代表未取代的苯基或由烷氧基、卤素或硝基取代的苯基。

优选的式Ⅰ化合物包括：

1．10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

2．10-苯甲酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

3．10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺    

4．10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

5．10-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

6．10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

7．10-(3-硝基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

8．10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

9．10-(4-氯苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺    

10．10-(3-氯苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

11．10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

12．10-丙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

13．10-丁酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺

14．10-新戊酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂-5-甲酰胺