[发明专利]脯氨酰内肽酶抑制剂无效

专利信息
申请号: 96197030.8 申请日: 1996-07-26
公开(公告)号: CN1092193C 公开(公告)日: 2002-10-09
发明(设计)人: K·卡奈;S·厄多;A·萨普帕诺斯;J·苯斯;I·赫迈茨;G·茨沃伯达;S·巴托里;G·赫加;M·巴洛格;A·霍瓦斯;J·西波斯;B·V·巴塔尼;Z·帕坎依;V·拉基克斯;P·莫尔纳 申请(专利权)人: 奇诺英药物化学工厂有限公司
主分类号: C07D403/06 分类号: C07D403/06;A61K31/33;C07D401/14;C07D417/14;C07D471/04
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代理人: 唐伟杰
地址: 匈牙利*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 脯氨酰内 肽酶 抑制剂
【说明书】:

发明涉及新的通式(I)化合物,含有它们的药物组合物,及制备这些化合物的方法。本发明的进一步的方面是新的通式(I)化合物通过抑制本文下面描述的一些酶来治疗CNS疾病的用途。

由于伴随记忆缺失,痴呆和识别及智力功能的逐渐下降,例如早老性痴呆,艾滋病痴呆,各种起源的老年痴呆(缺氧,缺血)的中枢神经系统疾病的发病率和社会原因,急需新的药物治疗和预防上述疾病。

脯氨酰内肽酶(prolyl endopeptides)PE或PEP是后脯氨酸裂解酶(PPCE)。其广泛分布于各种哺乳动物中并且可在身体的各种器官中发现。这种酶在脑,睾丸和骨骼的肌肉中水平最高(Yoshimoto T.,Ogita K.,Walter,R.,Koida M.,and Tsuru D.:Biochem.Biophys.Acta,569,(1979),184-192)。

PEP在记忆过程起重要作用是基于其底物是生物活性的神经肽(物质P,促甲状腺素-释放激素,Arg8-加压素)的事实。这些神经肽对中枢神经系统显示有特征性药理作用:它们能够改变动物和人的学习和记忆方面的行为(Toide K.,Iwamoto Z.,Fujiwara T.,and Abe H.:《药理实验与治疗杂志》(J.Pharm.Therapeutics),274,(1995),1370-1380;Riedel W.and Jolles《药物与衰老杂志》(J.,Drugs & Aging),8,(1996),245-274)。神经肽物质P抑制β-淀粉样蛋白诱发大脑皮层中的神经元损失和Alz-50蛋白的表达(Kowall N.,Beal M.F.,Busciglio J.,and Duffy L.K.:Proc.Natl.Acad.Sci.,88,(1991)7247-7251)。在早老性痴呆患者的大脑中,已知大脑ACh含量降低并且大脑功能遭受严重损伤(O′Leary R.andO′Connor B.:《神经化学杂志》(J.Neurochem.),65,(1995)953-963)。PEP抑制剂通过增加TRH水平能够诱发ACh在大脑中的释放,其结果导致更好的识别能力。可以预期高效PEP抑制剂将被证明对治疗神经变性疾病中的中枢神经疾病是有用的。

作为新药的新PEP抑制剂应当是1.具有提高记忆力和抗痴呆作用的促智(nootropic)药,并且可用于治疗与年龄相关的识别下降;2.用于治疗以下疾病的神经保护剂a.,急性发病(缺血/缺氧)b.,渐进神经变性疾病-早老性痴呆(Alz heimer′s disease)-艾滋病痴呆-亨廷顿舞蹈病。

对于人口老年化,老年痴呆和早老性痴呆症成为严重和快速增长的问题,因此PEP抑制剂可用于上述严重疾病的一般治疗。

我们的任务是制备显示优异特性并作为新药活性成分的新的PEP抑制剂。我们要求其具有强的PEP抑制剂效果,有选择性,容易通过血脑屏障,长半衰期,利于口服吸收,好的化学和生物稳定性及优越治疗性能,包括低毒和尽可能低的副作用。

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