[发明专利]脯氨酰内肽酶抑制剂

说明书

本发明涉及新的通式(I)化合物，含有它们的药物组合物，及制备这些化合物的方法。本发明的进一步的方面是新的通式(I)化合物通过抑制本文下面描述的一些酶来治疗CNS疾病的用途。

由于伴随记忆缺失，痴呆和识别及智力功能的逐渐下降，例如早老性痴呆，艾滋病痴呆，各种起源的老年痴呆(缺氧，缺血)的中枢神经系统疾病的发病率和社会原因，急需新的药物治疗和预防上述疾病。

脯氨酰内肽酶(prolyl endopeptides)PE或PEP是后脯氨酸裂解酶(PPCE)。其广泛分布于各种哺乳动物中并且可在身体的各种器官中发现。这种酶在脑，睾丸和骨骼的肌肉中水平最高(Yoshimoto T.，Ogita K.，Walter，R.，Koida M.，and Tsuru D.：Biochem.Biophys.Acta，569，(1979)，184-192)。

PEP在记忆过程起重要作用是基于其底物是生物活性的神经肽(物质P，促甲状腺素-释放激素，Arg⁸-加压素)的事实。这些神经肽对中枢神经系统显示有特征性药理作用：它们能够改变动物和人的学习和记忆方面的行为(Toide K.，Iwamoto Z.，Fujiwara T.，and Abe H.：《药理实验与治疗杂志》(J.Pharm.Therapeutics)，274，(1995)，1370-1380；Riedel W.and Jolles《药物与衰老杂志》(J.，Drugs & Aging)，8，(1996)，245-274)。神经肽物质P抑制β-淀粉样蛋白诱发大脑皮层中的神经元损失和Alz-50蛋白的表达(Kowall N.，Beal M.F.，Busciglio J.，and Duffy L.K.：Proc.Natl.Acad.Sci.，88，(1991)7247-7251)。在早老性痴呆患者的大脑中，已知大脑ACh含量降低并且大脑功能遭受严重损伤(O′Leary R.andO′Connor B.：《神经化学杂志》(J.Neurochem.)，65，(1995)953-963)。PEP抑制剂通过增加TRH水平能够诱发ACh在大脑中的释放，其结果导致更好的识别能力。可以预期高效PEP抑制剂将被证明对治疗神经变性疾病中的中枢神经疾病是有用的。

作为新药的新PEP抑制剂应当是1.具有提高记忆力和抗痴呆作用的促智(nootropic)药，并且可用于治疗与年龄相关的识别下降；2.用于治疗以下疾病的神经保护剂a.，急性发病(缺血/缺氧)b.，渐进神经变性疾病-早老性痴呆(Alz heimer′s disease)-艾滋病痴呆-亨廷顿舞蹈病。

对于人口老年化，老年痴呆和早老性痴呆症成为严重和快速增长的问题，因此PEP抑制剂可用于上述严重疾病的一般治疗。

我们的任务是制备显示优异特性并作为新药活性成分的新的PEP抑制剂。我们要求其具有强的PEP抑制剂效果，有选择性，容易通过血脑屏障，长半衰期，利于口服吸收，好的化学和生物稳定性及优越治疗性能，包括低毒和尽可能低的副作用。