[发明专利]结肠腺瘤治疗方法

说明书

发明背景

本申请涉及通过给药一无毒治疗有效量的一种非甾类抗炎剂(NSAID)来治疗结肠腺瘤的方法。具体地说，本申请涉及通过给药一种无毒治疗有效的特异PGHS-2抑制剂来防止或阻滞结肠腺瘤向结肠腺癌转变的方法。

前列腺素G/H合成酶(PGHS)这种酶，是导致前列腺素生成的生物合成途径中的一种关键酶(Watkins，W.D.，Peterson，M.B.，和Fletcher，J.R.ed.Prostaglandins in Clinical Practice.NewYork：Raven，1989和Dewitt，D.L.前列腺素桥过氧化物合成酶：调控与酶表达。Biochim.Biophys. Acta，1083；121-134，1991)。这类前列腺素(prostanoids)是有多种多样正常生理效应的强力生物传递质，也有人将其与包括发炎和肿瘤转变在内的各种病理学症状联系起来(Watkins，W.D.，Peterson，M.B.，和Fletcher，J.R.edProstaglandins  in  Clinical Practice.New  York：Raven，1989和Dewitt，D.L.前列腺素桥过氧化物合成酶：调控与酶表达。Biochim.Biophys. Acta，1083；121-134，1991及Xie，W.，Robertson，D.L.，and  Simmons.D.L.有丝分裂原可诱变前列腺素G/H合成酶：非甾类抗炎药的一个新目标。Drug Dev.  Res.，25；249-265，1992)。已经有人鉴别了PGHS的两种重整异构型(Loll，P.J.andGaravito，R.M.环氧化酶的重整异构型：结构与功能。Expert Opin.Invest.Drugs，3；1171-1180，1994)。PGHS-1从构成上看表达于大多数组织中，而且已经有人提出它会产生正常生理功能所需要的前列腺素。第二种重整异构型PGHS-2的特征是它能被各种各样刺激迅速诱发，其中包括有丝分裂原、激素、细胞因子和生长因子(Loll，P.J.和Garavito.R.M.，环氧化酶的重整异构型：结构与功能，Expert opin.Invest.Drugs，3；1171-1180，1994和Battistini，B.，Botting，R.和Bakhle，Y.S.，COX-1和COX-2：推动更具选择性的NSAIDS的发展，Drug News Perspectives，7；501-512，1994)。在发炎等症状中，PGHS-2衍生的前列腺素可能是占主导的效应物(Masferrer，J.L；  Zweifel，B.S.；Manning，P.T.；Hauser，S.D.；Leahy，K.M.；Smith，W.G.；Isakson，P.C.；和Seibert，K.，活体中可诱发环氧化酶2的选择性抑制是抗炎的和非致溃的；Proc.Natl.Acad.Sci.USA；91；3228-3232，1994)。PGHS-1和PGHS-2两者均已被显示是非甾素抗炎药(NSAIDs)的靶(Battistini，B.，Botting，R.和Bakhle，Y.S.，COX-1和COX-2：推动更具选择性的NSAIDS的发展，Drug NewsPerspectives，7；501-512，1994和O′Neil，G.P.，Mancini，J.A.，Kargman，S.，Yergey，J.，Kwan，M.Y.，Falgueyret，J.-P.，Abramovitz，M.，Kennedy，B.P.，Ouellet，M.，Cromlish，W.，Culp，S.，Evans，J.F.，Ford-Hutchinson，A.W.和Vickers，P.J.，重组体牛痘病毒对人体前列腺素G/H合成酶-1和-2的过度表达：非甾类抗炎药引起的抑制和15-羟基廿碳四烯酸的生物合成，Mol.Pharmacol.，45；245-254，1994和Dewitt，D.L.，Meade，E.A.和Smith，W.L.，PGH合成酶同功酶选择性：更安全非甾类抗炎药的潜力，Am.J.Med.(Suppl.)，95；40S-44S，1993)。也请参阅1994年7月7日公布的WO 94/14977，该文献公开了PGHS-2抑制剂的药效以及PGHS-2相对于PGHS-1的选择性的评估方法。