[发明专利]含环糊精和季铵化合物的眼用组合物

说明书

本发明描述了一种药物组合物，特别是防腐的(preserved)眼用组合物，包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇和药物活性化合物。

在现有技术中已描述了大量眼用组合物。大部分现有技术中的眼用组合物处理的是表征人的眼泪的一些性质，如渗透压度、粘度或pH值。涉及该类组合物的其它出版物是针对眼用组合物的防腐。所述主题可用不同溶液来实现。几种提出的溶液简单综述如下。

EP349,487描述了一种包含用作杀微生物剂的季铵盐(即Bradosol)的抗菌的眼用溶液及其使用方法。

含羟乙基纤维素的眼用溶液描述在GB2,169,508中，该溶液可作为人造眼泪。

EP76,136描述了接触透镜的消毒水溶液，该溶液含有某些聚合的季铵化合物，如Onamer M^TM。

DE2,839,752(Toko)公开了一种眼科凝胶，它是聚合物含量为0.05～5wt％的羧基乙烯基聚合物水溶液、水溶性碱性化合物、治疗有效量的普通眼科药物的均相混合物，其pH值为5～8，在20℃的粘度为1000～100,000mPas，其特征在于它包含0.001～0.5wt％NaCl。

GB2,196,265(Resdevco)公开了由生理上可接受的有机湿润剂与所需辅助剂的基本等渗溶液组成的滴眼液，它含有少于1.5mmol/l的无机盐。

EP37,043(Wellcome)描述的等渗液体药物配方包含甲氧苄胺嘧啶和多粘菌素，其载体，含汞的防腐剂和等渗剂，特征是等渗剂含有非离子型多羟基化合物。

在许多涉及眼用组合物的专利申请中已提到环糊精。如WO94/15582(Javitt等人)描述的眼用组合物包含有效量的碳酸酐酶抑制剂和一定量的无定形β-环糊精，无定形环糊精的量可有效地提高碳酸酐酶抑制剂局部共同给药时的生物利用率。

EP149,197和EP197,571(都属于Janssen)提出将β-和γ-环糊精，特别是其部分醚化衍生物，用于包含少量溶于水或在水中不稳定的药物包合配合物的药物制剂。

也已知通过季铵盐可保护眼用药物(如参见，EP-A-306,984)。仅仅极少几种季铵盐实际用于眼用药物的防腐，显然这是因为必须满足各种各样的要求，它们特别是在EP-A-306,984中明确提到的三种物质：十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基氯化吡啶鎓和苯扎氯铵(还参见如EP-A-242,328)。优选目前用于眼用药物的防腐剂一般是苯扎氯铵(如参见EP-A-306,984，第2页，第31～33行)，其结构是：N-苄基-N-(C₈～C₁₈烷基)-N，N-二甲基氯化铵。

在另一出版物中，对眼用溶液进行了综合评述，该溶液包括环糊精和防腐剂如苯扎氯铵(参见Karl Heinz Frmming和Josef Szejtli，环糊精在医药中的应用(Cyclodextrins in Pharmacy)，1994，Kluwer Academic Publishers，第181页，第10～21行)。作者指出环糊精可对药物溶解性或药物生物利用率的改进具有正面影响。与此相反的是，同一作者指出，环糊精对这类眼用组合物也具有负面影响，即若药物/环糊精配合物的稳定性常数非常大，则降低药物的生物利用率，特别是降低某些防腐剂如苯扎氯铵的防腐效力。

因此应解决的问题包括为防腐的眼用水溶液提供好的眼的耐受性，当对眼局部给药时，进一步包含具有高生物利用率的药物活性化合物。换句话说，应解决的问题包括：①使在为局部给药设计的眼用组合物内的环糊精和眼科可接受的季铵盐都保持正面效应；②消除环糊精的负面效应，特别是对季铵盐防腐剂的负面效应。

惊奇地发现，仔细平衡的组合物实际上可满足眼用制剂的上述所有标准。因此，本发明的第一方面是防腐的眼用组合物，包含环糊精、季铵盐、亚烷基二醇和药物活性化合物。