[发明专利]用于阴道干燥的局部激素疗法的单位盖仑制剂

说明书

本发明涉及局部(基本上是非全身)治疗阴道干燥的药物。

已知有阴道干燥，特别是绝经期妇女阴道干燥的问题：交媾困难，会导致泌尿器功能产生问题的泌尿生殖器的萎缩，以及由于菌丛形成不足产生的感染危险。

本发明的一个目的是提供适合非全身治疗的药物，从而区分于激素经口、经皮肤或阴道内给药的替代的激素疗法。

相对比的是，欧洲专利EP-A-0103995和美国专利US-A-5019395揭示了用于一般激素疗法的盖仑制剂，其中组合物含高剂量的活性物质，各自含4wt％-15wt％和0.1wt％-8wt％药物。

更具体的是，本发明的药物形式上不同于含高剂量雌激素的阴道给药的替代激素疗法药物，如阴道霜剂、片剂、或栓剂。这样的情况有这样的优点：阴道给药时的全身通道优于口服给药时的，主要是因为阴道给药时没有雌激素的代谢。

相对比的是，本发明旨在提供局部治疗方法，以使直接使用天然的雌激素，特别是17β-雌二醇的全身通道最小或为0，从而通过避免某些病人产生的继发性全身影响，特别是避免子宫内膜增生来减轻局部问题。

人们已提出了该类型的局部治疗，例如以阴道圆环的形式，所述的阴道圆环含有雌激素，它能通过环的多孔膜扩散，这样能在长时期里持续释放。

但是，通常所有的阴道内用器具，如这类环具有需要有非降解的异体存在于器官内，并需要插入和除去的操作的缺点。

人们也提出了将含有17β-雌二醇的盖仑制剂以阴道片的形式每天给药以用作这类的局部治疗。这类片剂含有包括诸如纤维素聚合物的赋形剂的基质，所述的纤维素聚合物会吸收阴道内残留的潮气以浸润含活性物质的基质，并随后逐渐释放。

但是，由于它们特定的盖仑形式，这类片剂的剂量必须相对较高才能得到所需的结果，典型的是每片中17β-雌二醇的剂量为25微克(一片相当于一个单位剂量)以得到所需的阴道粘膜在细胞学、组织学和临床方面的改善。由于剂量相对较高，在临床研究中某些病人子宫内膜增生，这表明有17β-雌二醇的全身通道：具体参见C.Fielding等“在为妇女子宫脱垂阴道手术用雌二醇进行术前治疗的随机双盲试验”Maturitas，1992，15，241-149。

本发明的一个目的是提供具有特定盖仑制剂的上述类型的药物，它能使17β-雌二醇的剂量减低，以避免全身通道，尽管阴道粘膜对雌激素极其敏感，同时该制剂也能确保令人满意的营养的效果。

根据本发明，该药物的特征在于是单位盖仑制剂，它含有在亲脂剂的溶液或悬浮液中的选自17β-雌二醇及其盐的天然雌激素，雌激素含量相当于最多15微克，优选地低于10微克的17β-雌二醇的等同单位剂量，一种亲水性的形成凝胶的生物粘合剂、一种适合于亲脂剂的凝胶剂和水可分散剂。

与阴道分泌物相反，亲水的生物粘合剂凝胶和水可分散剂的存在会导致盖仑制剂乳化，这使活性物质在乳化的赋形剂和所接触的阴道粘膜之间直接、主动地扩散。亲水性凝胶剂的生物粘合性质(或更精确的是粘膜粘合性质)使轻轻流动的乳剂能粘附在粘膜上，这样保证了长期停滞。

该长期停滞可使用药次数减少，从而可每天仅使用一次，或使用频率更少(特别是在维持时期)。

雌激素，优选的是微细化的雌激素可以游离形式或载体形式在盖仑制剂中存在，特别是在诸如超分子生物载体的毫微(十亿分之一)颗粒形式载体中胶囊化。

在第一技术方案中，药物为胶囊形式，包括含明胶的硬质或软质的固体外壳和含亲脂剂、雌激素在溶液或在悬浮液中的非水性液体或半液体，亲水性的凝胶形成生物粘合剂，适合于亲脂剂的凝胶剂以及水可分散剂的内相。

胶囊可为硬胶囊，或优选的是软胶囊，即外壳含甘油，

优选的是下列情况：

●亲脂剂选自液体甘油三酯；

●亲水性形成凝胶的生物粘合剂选自羧乙烯基酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、黄原胶、瓜耳胶、硅酸铝及其混合物；

●适合于亲脂剂的凝胶剂是疏水的胶体二氧化硅；

●水可分散剂选自聚乙二醇、聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(cocoate)及其混合物；

●内相的组合物是：游离或载体化微细化的17β-雌二醇：2.5-15微克；羟丙基纤维素：120毫克；疏水胶体二氧化硅：50毫克-80毫克；聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯：400毫克；液体甘油三酯：适量到1600毫克。

在另一个技术方案中，药物为缓释阴道栓剂，它包括非水性的硬固体或半-软固体均相，它含有含亲水形成凝胶的生物粘合剂、适合于亲脂剂的凝胶剂和水可分散剂。